一、GSTM_1基因多态与Hp感染的胃癌关联研究（论文文献综述）
段富交[1]（2020）在《胃癌危险因素的定量评估及发病风险预测模型构建》文中研究表明胃癌（Gastric Cancer,GC）是消化系统最常见的恶性肿瘤,死亡率位居中国恶性肿瘤第二位。研究表明早期胃癌可获得根治性切除,预后较好,五年生存率可达90%,但胃癌的早期检出率不足10%,处于胃癌进展期患者,其五年生存率不足30%,目前仍缺乏有效的非侵入性的早期胃癌筛查的诊断方法。胃癌的发生发展是幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,Hpylori）感染、环境和遗传等多因素参与的过程,除Hpylori感染、吸烟、饮酒及高盐饮食等目前已确认的危险因素外,单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）和长链非编码RNAs（Long non-coding RNA,lncRNAs）在胃癌中的广泛作用正逐步被披露。由于胃癌的复杂性与异质性,确定其潜在危险因素并通过模型进行风险预测已在高危人群的早期识别、精准预防以及个体化干预中广泛应用。然而,目前现有的风险预测模型中,未见将lncRNAs作为风险因子纳入评估,且在胃癌领域未见基于多基因风险评分（Polygenic risk scores,PRS）构建的风险预测模型。目的通过定量系统评价和Meta分析明确Hpylori感染、环境等非遗传因素和遗传因素对中国人群胃癌发生的影响及其流行病学意义:基于人群验证关联结果,构建胃癌风险预测模型,通过评价各模型间的预测能力,筛选出最优模型,为中国人群胃癌的早期诊断和精准预防提供可能的依据。方法1.遗传和非遗传因素与胃癌发病风险的流行病学评价（1）利用 PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、Wanfang、VIP和CBM数据库进行系统文献检索,对在中国人群中实施并探讨生物、行为、环境和遗传因素与胃癌发病相关的研究进行定量合并分析,并采用Venice标准对积累证据进行质量评价。（2）利用比值比（Odds ratio,OR）及 95%置信区间（95%Confidence Interval,95%CI）分析非遗传和遗传因素与胃癌发病关联强度,假阳性报告概率（False positive reporting probability,FPRP）评估显着性关联结果,并对关联显着的非遗传和遗传因素组合对胃癌发病风险贡献分别进行评价。（3）采用遗传分数（Genetic score）、归因危险度（Attributable risk percentage,ARP）、人群归因危险度（Population attributable risk percentage,PARP）进行流行病学效应评价。2.基于多基因风险评分的胃癌风险预测模型构建（1）利用生物信息学方法筛选出胃癌中存在差异表达并与microRNAs（miRNAs）具有潜在结合位点的lncRNAs及其对应功能性SNPs;根据循证医学（Evidence based medicine,EBM）策略筛选出具有遗传关联的SNPs,并结合已发表的相关领域性系统综述中中国人群相关联位点,对数据进行质控后纳入人群验证。（2）采用1:1频数匹配的病例-对照研究设计,按性别和年龄（±2岁）进行个体匹配,收集660例经病理学确诊的胃癌患者和660例社区正常对照人群血液样本。分别采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（Polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP）、创造性酶切位点原理结合 PCR-RFLP 方法（Created restriction site-PCR-RFLP,CRS-PCR-RFLP）和荧光多重酶连接反应（Improved multiplex ligation detection reaction,iMLDRTM）对lncRNA SNPs和EBM筛选SNPs进行基因分型。（3）采用拟合优度卡方检验（Chi square test of goodness of fit）评估对照人群的基因型分布是否符合哈迪-温伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium,HWE）,使用非条件Logistic回归完成两部分SNPs与胃癌发病风险的关联性分析。（4）利用Plink进行关联性SNPs的数据质控、等位基因的关联分析及PRSice-2（Polygenic risk score software）基础数据集（Base dataset）和目标数据集（Target dataset）的生成;基于加权遗传风险评分（Weighted genetic risk scores,wGRS）和PRS,利用经EBM筛选关联验证后SNPs分别构建风险预测模型,将lncRNA SNPs作为危险因素的独立数据集纳入风险预测模型,并使用Empirical P-value进行模型内10,000次拟合以优化参数,构建最优模型。（5）利用受试者工作曲线（Receiver operating characteristic,ROC）及曲线下面积（Areaunder curve,AUC）评价不同模型对胃癌的识别度;采用净重新分类指数（Net reclassification improvament,NRI）和整体鉴别指数（Integrated discrimination improvement,IDI）评估wGRS和PRS模型的预测能力;利用赤池信息准则（Akaike information criterion,AIC）和贝叶斯信息准则（Bayesian information criterion,BIC）评价模型的拟合程度。结果1.H.pylori感染、吸烟、饮酒、家族史、胃部疾病、高盐饮食、腌制食品、快速进食、不规律饮食、食用烫食、烟熏煎炸、辛辣饮食、精神抑郁和糖尿病与胃癌发病相关性分析结果具有统计学意义（P<0.01）,Hpylori感染率与胃癌发病率趋势基本一致。2.PSCA rs2976392、rs2294008,MUC1 rs4072037,MTHFR rs1801133,COX-2 rs20417,XRCC1 rs 1799782,rs25487,XRCC3 rs861539,NAT2 rs1799930、rs1799929,NAT2 Phenotype（Slow/Fast）、PLCE1 rs2274223、rs3765524,GSTM1,GSTT1,IL-17A rs2275913、rs8193036,PRKAA1 rs13361707,ERCC5 rs751402,TGFBR rs3773651,IL-10rs1800896 和VDR rs731236 与胃癌发生相关性分析结果具有统计学意义（P<0.05）。3.胃癌非遗传因素与遗传因素组合分布风险的累积频率分别与合并OR值及遗传分数高度相关,经对数变换后,累积频率对应的OR值和遗传分数均符合正态分布;对于非遗传因素,ARP的前三位分别为胃部疾病（66.33%）、腌制食品（54.34%）和烟熏煎炸（49.75%）;PARP前三位分别为腌制食品（33.85%）、食用烫食（24.73%）和H.pylori感染（23.30%）。对于胃癌相关联的SNPs,ARP前三位的分别为NAT2,rs1799929（53.91%）、NAT2表型（53.05%）和1L-10 rs1800896（42.85%）;对于PARP前三位的分别为 VDR rs731236（36.96%）、TGFBR2 rs3773651（25.58%）和 MUC1 rs4072037（20.56%）。4.基于等位基因、突变杂合、突变纯合、显性和隐性五种遗传模型,根据性别、年龄、吸烟、饮酒和胃癌家族史调整进行多因素logistic回归分析,结果显示,在 21 个胃癌相关 lncRNA SNPs 中,14 个 SNPs（rs1859168、rs4784659、rs579501、rs77628730、rs7816475、rs6470502、rs1518338、rs2867837、rs12494960、rs7818137、rs3825071、rs7943779、rs911157 和 rs16981280）与胃癌发病风险关联具有统计学意义（P<0.05）;EBM筛选并验证后的20个SNPs与胃癌发病风险相关性分析表明,15 个 SNPs（rs2294008、rs25487、rs751402、rs1801133、rs1799782、rs763780、rs8193036、rs4072037、rs2274223、rs2275913、rs20417、rs13361707、rs3773651、rs1799930和GSTM1）与胃癌发病风险具有统计学关联（P<0.05）。5.对lncRNA SNPs和EBM筛选SNPs在病例组与对照组中的分布分别进行wGRS,其病例组的wGRS均值均高于对照组。对两种来源的SNPs,根据wGRS评分分布进行分组,以0-1分组人群为参照,随着分数组的增加,胃癌发病风险显着增加,PRS与wGRS分布及分组比较结果趋势一致。6.将EBM筛选并经关联验证SNPs的PRS分为十分位,以40-60%分位为参照,结果表明,随着分位的降低,个体发病风险总体呈下降趋势;随着分位增高,胃癌发病风险呈显着的增加趋势;其中,处于最低10%的十分位风险评分的个体发病风险比一般人群低47%（OR=0.53,95%CI:0.34,0.83）;PRS处于最高10%的十分位个体胃癌发生风险是一般人群的3.24倍（OR=3.24,95%CI:2.07,5.06）。7.利用NRI和IDI,对增加一种或多种新的危险因素后模型的预测效果改善情况进行评估,结果显示,在同种因素或条件下,PRS模型均优于wGRS模型且胃癌相关lncRNA SNPs作为独立数据集可有效提高模型的识别度。根据纳入不同危险因素构建模型的ROC曲线,结合不同因素对wGRS和PRS模型的AIC和BIC影响的比较,筛选出拟合优度最佳者。结果显示,在PRS基础上引入lncRNA SNPs、吸烟、饮酒及H.pylori感染具有最佳的拟合优度和预测能力（AUC:0.78（0.68,0.88）,AIC=117.23,BIC=122.31）。结论1.胃癌非遗传因素与遗传因素组合分布的累积频率和其发病风险均具有明显的线性关系,随人群累积频率的减小,胃癌发病风险显着增加。2.H.pylori感染、腌制食品和食用烫食,VDR rs731236、TGFBR2 rs3773651和MUC1 rs4072037在人群中的暴露对胃癌的发生贡献较大。3.胃癌关联性SNPs与其lncRNA SNPs存在显着的联合作用,在同种因素或条件下,PRS模型优于wGRS模型且引入胃癌相关lncRNA SNPs可显着提高模型的识别度。4.PRS联合lncRNA SNPs、吸烟、饮酒及H.pylori感染的模型对胃癌发病风险具有最优预测能力,有助于区分胃癌高风险和低风险人群。
董凯艳[2]（2018）在《基于定量系统评估的中国汉族人群胃癌个体化风险预测模型构建》文中研究指明胃癌是全球常见的恶性肿瘤,其发病率和死亡率分别位于世界恶性肿瘤的第五位和第三位。中国是世界上胃癌的高发区,其发病率和病死率都处于非常高的水平,对个人健康、社会医疗乃至国家发展造成严重负担,因此阻止胃癌的发生发展对于中国的长足发展来说至关重要。由于早期胃癌发现和诊断的困难性,预防和治疗是缓解甚至解决胃癌负担的首要方针,这就需要了解个体在遗传基础、生产环境、生活方式和医疗卫生服务中存在的各种危险因素对胃癌的发生和发展的影响。胃癌的发生由多种因素经过多个阶段发展而成,幽门螺旋杆菌感染、吸烟、饮酒、高盐饮食等是目前已确认的胃癌危险因子,另外其他疾病、遗传等都会对个体胃癌的发生起到促进作用,其中,国内外的学者将多种通路的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）作为重点的遗传性因素来研究。因此,以中国汉族人群为基础,全面汇总分析胃癌危险因素来构建胃癌个体风险预测模型,预测个体胃癌的发病风险,继而为实施个体化干预奠定基础,最终达到减少胃癌发生、提高早期诊断、阻止胃癌发展、减轻疾病负担的目的。目的通过系统评价和meta分析汇总量化中国汉族人群胃癌的生物、环境和遗传易感危险因素的综合危险分数及胃癌发病概率,构建适用于中国汉族人群的胃癌发病风险个体化预测模型。方法（1）应用NoteExpress软件收集在2006-2017年,发表在相关数据库的以中国汉族人群为研究对象的胃癌生物、环境、遗传因素的研究资料,应用Review Manager 5.3软件进行meta分析,获得比值比（Odds ratio,OR）和95%置信区间（95%Confidence Interval,95%CI）,应用Stata 14.0软件评价发表偏倚。（2）参考Demchuk构建的多基因联合风险模型,评价多个基因对疾病风险的组合贡献;将汇总分析中得到的胃癌各危险因素的合并OR值作为危险度,确定基准发病比例和危险分数,最后再合并为组合危险分数。应用PowerBuilder 9.0软件的DataWindow功能实现胃癌发病风险的个体预测的简单操作。（3）以405例经医院确诊的胃癌病人为病例组,405例经性别年龄匹配的正常人为对照组作病例对照研究,运用聚合酶链式反应-限制性片段长度分析法（PCR-RFLP）对ERCC5 rs751402和ERCC5 rs17655位点进行基因分型。采用拟合优度检验对对照人群的基因型分布进行哈温平衡检验,使用非条件Logistic回归完成两个SNP与胃癌发生风险的关联性分析,以上分析均在SPSS 21.0软件上进行操作。结果（1）胃癌生物危险因素为幽门螺旋杆菌感染;环境危险因素包括吸烟、饮酒、胃癌家族史、食用腌制食品、不规律饮食、食用烫食、高盐饮食、食用烟熏煎炸食品、胃部疾病史、精神压抑;而遗传易感因素包括PSCA（rs2294008）CT、PSCA（rs2976392）AG、PRKAA1（rs13361707）CT+CC、PLCE1（rs2274223）GG+AG、GSTT1缺失型、GSTM1缺失型、NAT2M1 CT、MTHFR 677 CT、TNF-β-252 AG、ERCC2-312（rs1799793）AA、IL-1β-511 TT、IL10-1082 AG、XRCC1-194（rs1799782）CT+TT、COX-2 765（rs20417）CG、COX-2 1195 AA、mir-146a（rs2910164）GG、CDH1 160 CA、ADPRT 762 CC、IL17（rs2275913）AA+AG等19个基因型。（2）多基因联合风险模型显示,多种易感基因组合后,在人群中的分布频率和危险度与各单个基因在人群中的频率和危险度密切相关。基因组合数目越多,组合危险度越高,而发生的频率越低。根据meta分析得到的各危险因素的汇总OR值以及在人群中的频率,计算出各危险因素的危险分数以及组合危险分数,利用PowerBuilder软件结合组合危险分数的计算方法,构建并生成操作简单的适用于中国汉族人群的胃癌个体风险预测模型。（3）SNPs基因分型结果显示ERCC5 rs17655位点与胃癌密切相关,与野生纯合基因型CC相比,突变基因型GG能显着增加胃癌发病风险(OR调整:1.80,95%CI:1.20-2.71)。分层分析结果显示,ERCC5 rs751402的杂合基因型在年龄不超过50岁(OR调整:1.95,95%CI:1.09-3.49)的人群中能够增加患胃癌的风险。rs17655的野生基因型在年龄超过50岁的人群(OR调整:2.21,95%CI:1.35-3.61),男性(OR调整:1.78,95%CI:1.10-2.87),吸烟者(OR调整:2.13,95%CI:1.19-3.84),饮酒者(OR调整:2.78,95%CI:1.37-5.65)以及无肿瘤家族史(OR调整:1.81,95%CI:1.15-2.86)的人群中患胃癌的风险都会增加。结论（1）幽门螺旋杆菌感染、吸烟、饮酒、胃癌家族史、食用腌制食品、不规律饮食、食用烫食、高盐饮食、食用烟熏煎炸食品、胃部疾病史、精神压抑;PSCA（rs2294008）CT、PSCA（rs2976392）AG,PRKAA1（rs13361707）CT+CC、PLCE1（rs2274223）GG+AG、GSTT1缺失型、GSTM1缺失型、NAT2M1 CT、MTHFR 677 CT、TNF-β-252 AG、ERCC2-312（rs1799793）AA、IL-1β-511 TT、IL10-1082 AG、XRCC1-194（rs1799782）CT+TT、COX-2 765（rs20417）CG、COX-2 1195 AA、mir-146a（rs2910164）GG、CDH1 160 CA、ADPRT 762 CC、IL17（rs2275913）AA+AG等是中国汉族人群胃癌的危险因素。（2）本研究纳入共30个胃癌的生物、环境、遗传各通路的危险因素,并构建适合中国人使用的胃癌个体风险评估模型,预测具有不同危险因素的人群发病的风险,有利于进行胃癌高危人群的筛选和胃癌的早期诊断。（3）通过病例对照研究,发现rs751402和rs17655两个位点与胃癌发病风险的关系,为进一步完善以上风险预测模型提供基础。
刘得利[3]（2018）在《DNMT1与非贲门胃癌的关系研究》文中进行了进一步梳理目的应用病例对照关联研究的方法,探讨DNMT1单核苷酸多态性rs2228611、rs16999593与幽门螺旋杆菌感染及非贲门胃癌发病风险的关系,为非贲门胃癌的早期诊断和治疗提供理论基础和实验依据。方法在包头地区汉族人群中收集了381例经病理学诊断为非贲门胃癌的患者和427例正常对照,所有样本互无亲缘关系且在包头居住5年以上。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测了427例正常对照中幽门螺旋杆菌的感染率;应用SP免疫组化法检测了126例非贲门胃癌组织以及104例正常胃黏膜组织中DNMT1的表达水平;采用Taq Man方法对所有样本进行基因分型;并用非条件性Logistic回归分析了SNP rs2228611、rs16999593与幽门螺杆菌感染、非贲门胃癌发病风险以及DNMT1蛋白表达水平的关系。结果（1）在正常对照中,幽门螺旋杆菌感染率为47.31%。（2）DNMT1在非贲门胃癌组织中的阳性表达率为84.13%,在正常对照组织中的阳性表达率为53.85%,非贲门胃癌组的阳性表达显着高于正常对照组,差异具有统计学意义（χ2=25.087,P=0.000）。DNMT1在非贲门胃癌组织中的表达水平与患者的分化程度、淋巴结转移情况有关（P<0.05）。（3）SNP rs16999593在Overdominant遗传模式下与非贲门胃癌的发病风险关联,与TT+CC基因型携带者相比,携带CT基因型者非贲门胃癌发病风险降低（OR=0.70,95%CI=0.51-0.96）。（4）SNP rs16999593与幽门螺旋杆菌感染没有关联。（5）在Codominant、Dominant、Recessive、Overdominant、Log-additive 5种遗传模式下,rs2228611与幽门螺杆菌感染、非贲门胃癌发病风险没有关联。（6）SNP rs2228611、rs16999593与DNMT1蛋白表达水平没有关联。结论（1）DNMT1在非贲门胃癌组织中的表达水平显着高于正常胃黏膜组织。（2）DNMT1基因多态性rs2228611和rs16999593与幽门螺旋杆菌感染没有关联。（3）SNP rs16999593在Overdominant遗传模式下与非贲门胃癌发病风险关联,携带CT基因型者非贲门胃癌发病风险降低,SNP rs16999593 CT基因型可能是包头汉族人群非贲门胃癌发病的保护因素。（4）SNP rs2228611与非贲门胃癌发病风险没有关联。（5）SNP rs2228611和rs16999593与DNMT1的蛋白表达水平没有关联。
孙旭冬[4]（2016）在《武威地区人群IL-1B、TNF-A及IL-8基因多态性与幽门螺杆菌易感性的关联研究》文中认为背景:幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）是引发胃炎和消化性溃疡的主要致病因子,而且与胃癌及黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生密切相关。Hp在人群中的感染除与经济、文化、医疗水平等有关外,机体的遗传基因多态性与Hp感染也存在相关性。甘肃省武威市曾是丝绸之路上连接东西方文明的重镇。武威地区是胃癌的高发区,人群Hp感染率高,可能是当地胃癌高发的重要原因之一。本研究通过循证医学方法在分析IL-1B、TNF-A、IL-8基因多态性与Hp易感性的基础上,对武威市汉族人群中的IL-1B、TNF-A、IL-8基因多态性与Hp易感性进行了研究。以期探索该地区宿主基因背景与Hp易感性的潜在关联性,为该地区胃癌的防治策略提供新的线索。方法:（1）检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、CBM和CNKI在2016年1月前发表的所有关于IL-1B、TNF-A、IL-8基因多态性与Hp感染的相关文献,制定纳入排除标准,对纳入的文献进行质量评价并提取数据,使用STATA 13.1软件来计算合并比值比（odds ratio,OR）和95%置信区间（confidence interval,CI）。使用逐个排除单项研究的方法做敏感性分析,并基于Hp感染检测方法、研究设计方法和种族的差别进行亚组分析。使用Begg秩相关检验和Egger回归检验来检测出版偏倚,用卡方检验检测纳入每项研究的哈迪-温伯格平衡。（2）对来自武威农村地区的662名目标人群进行问卷调查,使用14C呼气试验法检测受试者的Hp感染状况,抽取受试者5 ml抗凝外周血,提取基因组DNA,通过MassARRAY平台依靠时间飞行质谱法检测受试者的IL-1B（-31C>T、-511C>T、-1473G>C）、TNF-A（-308G>A、-863C>A、-1031T>C）、IL-8（-251T>A）基因多态性。使用卡方检验计算待测多态性位点的基因型与Hp易感性的关联性。结果:（1）meta分析:il-1b-31c>t多态性位点与hp感染风险升高相关（tt+ctvs.cc,or=1.04,95%ci=0.91–1.18;ttvs.ct+cc,or=1.10,95%ci=1.00–1.20;ttvs.cc,or=1.16,95%ci=1.04–1.30;tallelevs.callele,or=1.04,95%ci=0.96–1.13）。il-1b-31c>t在elisa亚组中与hp感染风险呈正相关;在对照来源基于人群（population-based,pb）的亚组中与hp感染风险正相关;在亚洲人群亚组中与hp感染正相关。il-1b-511c>t位点同样与hp感染风险正相关（tt+ctvs.cc,or=1.10,95%ci=0.98–1.23;ttvs.ct+cc,or=1.06,95%ci=0.97–1.16;ttvs.cc,or=1.10,95%ci=0.99–1.22;tallelevs.callele,or=1.06,95%ci=1.00–1.11）。il-1b-511c>t与hp感染在对照来源基于医院（hospital-based,hb）的亚组中显着关联。tnf-a-308g>a位点在隐性和纯合子遗传模型中显着降低hp感染风险（aa+agvs.gg,or=0.91,95%ci=0.81–1.03;aavs.ag+gg,or=0.67,95%ci=0.45–1.00;aavs.gg,or=0.67,95%ci=0.45–0.99;aallelevs.gallele,or=0.90,95%ci=0.81–1.01）。-1031t>c位点也在隐性和纯合子模型中显着降低hp感染风险（cc+ctvs.tt,or=0.98,95%ci=0.82–1.17;ccvs.ct+tt,or=0.62,95%ci=0.46–0.84;ccvs.tt,or=0.62,95%ci=0.46–0.85;callelevs.tallele,or=0.93,95%ci=0.80–1.09）。-863c>a及-857c>t位点与hp感染风险无显着相关性。基于hp检测方法的亚组分析结果显示,在非elisa亚组中,tnf-a-857c>t及-1031t>c位点与hp感染负相关。基于种族的亚组分析结果显示,在亚洲人群中tnf-a-1031t>c与hp感染负相关。基于研究设计方法的亚组分析结果显示,在hb亚组中tnf-a-863c>a显着升高hp感染风险而-1031t>c显着降低其风险。il-8-251t>a位点在纯合子和等位基因遗传模型中升高hp感染的风险（aa+tavs.tt,or=1.12,95%ci=0.94-1.33;aavs.ta+tt,or=1.06,95%ci=0.92-1.22;aavs.tt,or=1.17,95%ci=1.00-1.37;aallelevs.tallele,or=1.07,95%ci=1.00-1.16）。在亚洲人群、非elisa亚组和pb亚组中,il-8-251t>a位点与hp感染风险正相关。（2）所测武威地区受试者的il-1b-31c>t、il-1b-511c>t、il-1b-1473g>c、tnf-a-308g>a、tnf-a-863c>a、tnf-a-1031t>c、il-8-251t>a这7个基因多态性位点与hp感染之间均无显着性关联（p>0.05）。结论:（1）在亚洲和拉丁美洲人群中,il-1b-31c>t的基因型tt可能增高hp感染的发病风险;在多种族人群中,il-1b-511c>t的等位基因t可能增高hp感染的发病风险。（2）在多种族人群中,TNF-A-308G>A的基因型AA和-1031T>C的基因型CC可能降低Hp感染的发病风险,-857C>T、-863C>A与Hp感染无关联。（3）在多种族人群中,IL-8-251T>A的等位基因A可能是Hp感染的易感基因。（4）中国武威市汉族人群中IL-1B-31C>T、IL-1B-511C>T、IL-1B-1473G>C TNF-A-308G>A、TNF-A-863C>A、TNF-A-1031T>C、IL-8-251T>A基因多态性与Hp易感性无显着性关联。该结论需要在更大样本和更多种群的研究中进行验证。
陈昫[5]（2015）在《Hp相关胃病患者胃黏膜IL-1β-511、TNF-α-308基因多态性与不同中医证候关联的研究》文中提出目的:通过对幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,Hp）相关胃病患者不同病种、中医证候的病理组织学、炎症相关细胞因子IL-1β-511、TNF-α-308基因多态性检测以及Hp相关胃病患者胃黏膜转录组的定性分析,以健康受试者为对照,从中医证候着手,探讨Hp相关胃病的发病机理及演变过程,研究结果对疾病的发生和发展具有一定的预测性,以进一步完善对Hp相关胃病由良性至恶性变化发展机制的现代研究。方法:一、病例来源:本论文纳入的慢性胃炎及消化性溃疡病例均由课题组成员在2012年9月至2014年10月于广州中医药大学第一附属医院内窥镜室收集且符合纳入标准的患者。其中慢性胃炎患者186例（包括慢性浅表性胃炎73例,慢性浅表性胃炎伴糜烂87例,慢性萎缩性胃炎20例,慢性萎缩性胃炎伴糜烂6例）,消化性溃疡患者61例（包括十二指肠球部溃疡及胃溃疡）。胃癌病例来源于（2014年5月至2014年10月）广州中医药大学第一附属医院胃肠外科手术切除标本,共24例。所有纳入病例根据其中医证素辨证要点及证候诊断标准,诊断为脾胃湿热证组88例（其中Hp阳性75例;Hp阴性13例）、脾气虚证组78例（Hp阳性59例;Hp阴性19例）、肝胃不和证组81例（Hp阳性59例;Hp阴性22例）和瘀血内阻证组24例（Hp阳性20例;Hp阴性4例）;同时招募健康受试者20例为正常对照组,均签署知情文件。二、胃黏膜标本采集:符合纳入标准受试者均行电子胃镜检查,分别于胃窦距幽门口 2-3cm处大、小弯及前后壁各钳取1块组织,共4块,其中1块即刻行快速尿素酶检测Hp,1块放入4%多聚甲醛液中固定,备病理和组织Hp感染检测,另2块投入装有DNA/RNAlater的冻存管后立即放入液氮中并运输至-60℃低温冰箱保存,备一代直接测序和二代Hiseq测序检测;胃癌标本则对手术切除的癌肿组织、癌旁2-3cm组织各剪取3块组织,癌肿远端组织剪取4块组织,共10块。其中癌肿远端任一块组织采用快速尿素酶试验检测Hp的感染情况;其余处理同前。三、Hp检测、胃黏膜组织学评估:采用快速尿素酶和美兰染色两种方法,确定Hp感染及评估Hp感染程度;采用HE染色法,光学显微镜下观察各胃黏膜组织样本炎症程度、活动性、肠化生、萎缩、异型增生以及癌变的情况。四、基因多态性检测:提取胃黏膜组织DNA,进行PCR扩增并质量鉴定后,采用一代直接测序法对其产物进行IL-1β-511、TNF-α-308基因多态性检测。五、转录组学定性分析:提取胃黏膜组织RNA,逆转录成cDNA后,进行PCR扩增并质量鉴定,采用二代HiSeq测序法对Hp相关胃病患者证候及相关体质、病种进行转录组定性差异的分析。结果:一、一般资料:本研究病例之脾胃湿热证、脾气虚证、肝胃不和证及瘀血内阻证各组的平均发病年龄均大于正常对照组;瘀血内阻证、肝胃不和证与脾胃湿热证男性发病率均高于脾气虚证（P<0.05）,其余证候在年龄、病程、性别以及病种性别分布方面无显着性差异（P>0.05）。二、Hp相关胃病病种证候分布:慢性胃炎证候分布呈现肝胃不和>脾胃湿热=脾气虚>瘀血内阻证的趋势;消化性溃疡证候呈现脾胃湿热>脾气虚>肝胃不和>瘀血内阻证的趋势;胃癌呈现脾胃湿热>瘀血内阻>脾气虚>肝胃不和的趋势（P>0.05）。三、Hp相关胃病不同病种、证候Hp感染率及感染程度:胃癌及消化性溃疡Hp感染率及感染程度均高于慢性胃炎（P<0.05）;胃癌Hp感染率及感染程度呈现高于消化性溃疡的趋势,但无统计学差异（P>0.05）。证候方面,Hp感染率呈现出脾胃湿热证>瘀血内阻证>脾气虚证>肝胃不和证的趋势;Hp感染程度则呈现出瘀血内阻证>脾胃湿热证>脾气虚证>肝胃不和证的趋势,但其间均无统计学差异（P>0.05）。四、Hp相关胃病不同证候、病种病理组织学比较:胃黏膜Hp感染与胃黏膜慢性炎症程度、炎症活动度、萎缩程度以及异型增生程度呈正相关（P<0.05）;而与黏膜的肠化生无显着相关性（P>0.05）。胃黏膜炎症程度、萎缩、肠化生以及异型增生程度均呈现出胃癌>消化性溃疡>慢性胃炎的趋势;胃黏膜的炎症活动度则呈现出消化性溃疡>胃癌>慢性胃炎（P<0.05）。证候方面,胃黏膜炎症和萎缩程度呈现肝胃不和证最重的趋势;炎症活动度呈现为脾气虚证最重的趋势;异型增生的发生程度则呈现瘀血内阻证最重的趋势,但其间均无显着性差异（P>0.05）。胃黏膜肠化生程度呈现出脾胃湿热>瘀血内阻>肝胃不和>脾气虚的趋势（P<0.05）。五、Hp相关胃病不同病种、证候症状分析:不同Hp相关胃病病种与胃痛、胃胀、舌苔情况呈正相关（P<0.05）;Hp相关胃病证候与胃痛、胃胀、肢体困重呈正相关,而与舌象呈负相关（P<0.05）,均与腹胀、食欲、暖气反酸、脉象等临床症状无显着相关性（P>0.05）。六、Hp感染与IL-1β-511、TNF-α-308基因多态性关联:Hp感染在Hp相关胃病患者胃黏膜IL-1ββ-511基因型及其频率分布方面呈现CT杂合>TT纯合>CC纯合基因型的趋势;在TNF-α-308基因型方面呈现GG纯合>AG杂合基因型的趋势,且AG杂合基因型的频率尚呈现Hp阳性>Hp阴性的趋势;Hp感染程度在IL-1ββ-511、TNF-α-308基因型分布方面无显着性差异（P>0.05）。就等位基因而言,IL-1β-511T等位基因频率呈现出Hp阳性>Hp阴性的趋势;TNF-α-308 G等位基因频率呈现出Hp阳性>Hp阴性的趋势;但Hp感染程度在IL-1β-511、TNF-α-308等位基因频率分布方面无显着性差异（P>0.05）。七、Hp相关胃病病种与IL-1β-511、TNF-α-308基因多态性关联:IL-1β-511 CC和TT纯合、CT杂合三种基因型均呈现出慢性浅表性胃炎>消化性溃疡>慢性萎缩性胃炎>胃癌的趋势;其中C等位基因在慢性浅表性胃炎组中出现频率高于其余病种组,而T等位基因则在消化性溃疡、慢性萎缩性胃炎、胃癌组中出现频率高于慢性浅表性胃炎组的趋势,但无统计学差异（P>0.05）。不同病种TNF-αα-308均以GG纯合基因型为主要形式存在,其基因型及等位基因分布频率无显着性规律及差异（P>0.05）。八、Hp相关胃病证候与IL-1β-511、TNF-α-308基因多态性关联·· IL-1β-511TT纯合基因型及其频率呈现脾胃湿热证>肝胃不和证>脾气虚证>瘀血内阻证的趋势。TNF-α-308 GG纯合基因型呈现脾胃湿热证>脾气虚证>肝胃不和证>瘀血内阻证的趋势,AG杂合基因型呈现肝胃不和证>脾气虚证>脾胃湿热证>瘀血内阻证的趋势（P>0.05）。IL-1β-511的C等位基因呈现脾气虚证>肝胃不和证>瘀血内阻证>脾胃湿热证的趋势;除瘀血内阻组外,脾胃湿热组、脾气虚组及肝胃不和组的TNF-α-308A等位基因频率均较正常对照组呈上升趋势,G等位基因频率呈下降趋势（P>0.05）。九、Hp感染情况差异性基因及功能分析:Hp感染阳性组较阴性组共同存在显着性差异基因3706个,参与上调的显着性差异基因2697个,包括胃泌素、核糖体蛋白S4、封闭蛋白2、趋化因.子配体15、胃动素等,参与下调的显着性差异基因有1009个,功能涉及蛋白合成与代谢、信号的传导、细胞骨架等,定位于NF-κB、MAPK、Toll样受体、Wnt等信号通路。十、Hp相关胃病不同病种差异基因及功能分析:Hp相关胃病不同病种间存在差异基因的表达,胃癌患者较正常受试者参与上调的显着性差异基因1759个,排列第一的为胃泌素、其次是防御因子-α-6、趋化因子配体15、趋化因子配体18等;参与下调的显着性差异基因有2208个,包括TNF-α、IL-1β、胃蛋白酶原5、胃蛋白酶原3等。胃癌患者较慢性胃炎患者最后得出参与上调的显着性差异基因4264个,包括IL-1β、IL-8、TNF-α等,参与下调的显着性差异基因有337个,包括防御基因4（DEFB4A）、环化核苷酸调控阳离子通道蛋白亚型（HCN4）等;癌肿组织较癌旁组织参与上调的显着性差异基因348个,参与下调的显着性差异基因有292个,这些差异基因主要涉及蛋白的转导活性、物质代谢、酶催化作用的调控等功能,参与p53、Wnt、NF-κB等信号通路。十一、Hp相关胃病不同证候（体质）差异基因及功能分析:将脾胃湿热证胃癌患者、瘀血内阻证胃癌患者及脾气虚证胃癌患者分别与正常对照组进行测序对比分析,结果提示证候间以及相应的虚实体质间差异性基因的功能主要涉及蛋白的转导活性、物质代谢、酶催化作用以及生物功能调控等方面的差异。结论:本研究对Hp相关胃病受试者胃黏膜病理组织学和炎症因子基因多态性进行探讨,并进行了二代高通量的测序定性分析,得出如下结论:1.炎症因子IL-1β-511T等位基因和TNF-α-308AG杂合基因型可能是Hp感染的易感基因,与Hp相关胃病患者脾胃湿热证及肝胃不和证的发生相关;而作为“外邪”之一的Hp感染机体后,可与具有类似于“内邪”作用之炎症因子IL-1β、TNF-α协同致病而加重患者胃黏膜的炎症反应,并可能进一步引发胃黏膜萎缩、肠化生、异型增生甚至癌变之从良性→ 恶性病理改变的发生。研究从基因多态性角度对中医证候及其相关体质与Hp相关胃病恶性演变可能起一定的预警作用,同时也一定程度印证了课题组前期炎症因子IL-1β、TNF-α在Hp相关胃病胃黏膜mRNA及蛋白水平表达的相关研究结果。2.进一步测序的定性分析提示,Hp感染的差异基因涉及蛋白质合成与代谢、信号传导以及细胞骨架一系列功能,Hp相关胃病由良性-→恶性的病理演变主要与炎症因子如IL-1β、TNF-α过度表达、细胞结构组成和异常增殖相关,涉及多基因的异常表达以及炎症相关等多个信号通路的激活;且Hp相关胃病脾胃湿热、肝胃不和、脾气虚和瘀血内阻不同中医证候及其易感体质也多涉及到细胞迁移、粘附,糖、脂以及蛋白质代谢、合成基因差异的改变等又从不同角度对中医证候及其相关体质的疾病易感性进行了初步诠释,从而对Hp感染及其相关疾病的发展、转变过程提供了一定的实验依据。
潘华[6]（2014）在《超重/肥胖、幽门螺杆菌感染与胃癌的关联研究》文中认为研究背景：胃癌（gastric cancer,GC）是我国最常见的恶性肿瘤之一。在全球范围内,胃癌的发病率在恶性肿瘤中排名第四,死亡率排名第三。胃癌的发病原因被认为是生活行为方式、环境因素及遗传因素共同作用的结果。随着饮食结构和生活方式的改变,超重和肥胖人群在世界范围内迅速增长,由超重和肥胖引发的全球公共卫生问题也受到人们的重视。超重和肥胖不仅增加了糖尿病和心血管病等多种慢性疾病的发病风险,也是包括胃癌在内的几种恶性肿瘤的主要危险因素。在导致胃癌发病的诸多环境因素中,幽门螺杆菌（helicobacter pylori,Hp）和胃癌的关系尤为密切,与胃癌的发生、发展及预后都有关。Hp感染的影响因素很多,近年来有研究认为,超重和肥胖可导致机体免疫力下降,使人体易受细菌和病毒的侵犯,超重和肥胖或是Hp感染的危险因素。遗传因素在胃癌的发生过程中也起着一定的作用,其中单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）分析是研究胃癌遗传易感性的重要策略。随着超重和肥胖问题的日趋严重,肥胖基因多态性与包括肿瘤在内的许多疾病的关系近年来备受关注。胃癌的发生发展是一个复杂的病理过程,单一因素无法揭示胃癌的发病机制,我们设想肥胖可能会使机体易感Hp,Hp感染和肥胖进一步促进胃癌的发生。因此本文围绕导致胃癌发病的这三大主要原因,从超重/肥胖的角度出发开展了体重指数（Body Mass Index,BMI）与胃癌、Hp感染的关系以及肥胖相关基因多态性与胃癌易感性的关联研究。研究分三部分。第一部分超重/肥胖与胃癌关系的病例对照研究目的：BMI是目前国际上通用的诊断超重/肥胖的指标,目前BMI与胃癌关系方面的研究很少,且结论也不一致。本研究旨在探讨超重和肥胖是否与甘肃省胃癌患者的发病具有相关性。方法：采用以医院为基础的病例-对照研究方法,对546胃癌和632对照样本的资料进行横断面的病例-对照分析。胃癌患者与正常对照的一般资料用频数、均数和标准差进行描述；采用,检验和χ2检验比较病例组和对照组的BMI的差别,多元线性回归确定BMI高低与胃癌患者患病相关性。结果：胃癌患者的BMI高于对照人群（P<0.05）,BMI是独立于年龄和性别的患病相关因素（P<0.05）。与体重正常者相比,超重和肥胖人群胃癌的发病风险增高,OR值分别为1.352,4.109。贲门癌患者的BMI高于非贲门癌患者,高BMI是贲门癌发病相关因素（P<0.05）。与非贲门癌患者相比,男性贲门癌患者BMI高于女性（P<0.05）,60岁以上贲门癌患者BMI高于60岁以下（P<0.05）。结论：超重/肥胖与甘肃地区胃癌的发生具有相关性。与非贲门癌患者相比,高BMI是贲门癌发病的危险因素,60岁以上的男性肥胖患者更易罹患贲门癌。第二部分超重/肥胖与幽门螺杆菌感染关系的研究目的：第一部分的研究已经证实超重/肥胖与胃癌的发生具有相关性,那么超重/肥胖人群是不是因为容易感染Hp,从而导致胃癌的高发呢?为了进一步探讨超重/肥胖与胃癌发病之间的可能机制,本研究分别在胃癌和健康人群中开展了BMI与Hp感染关系的研究,以此来明确超重/肥胖与甘肃省胃癌高发区人群的Hp感染状况之间的关系。方法：采用酶联免疫吸附法和改良银染法相结合的诊断方法检测所有研究对象Hp感染情况,最终确立了一个由378例胃癌患者和498例正常对照组成的研究群体。对Hp感染状况与BMI进行系统分析,一般资料用频数、均数和标准差进行描述,采用t检验和单因素x2检验比较病例组和对照组的BMI的差别,应用相加效应模型分析Hp感染和BMI在胃癌发病中的交互作用,P<0.05时有统计学意义。结果：胃癌组Hp检出率70.6%,正常对照组Hp检出率58.2%,两组差异具有统计学意义（P<0.05）。体重超重的胃癌患者和正常人群Hp的感染率均较高,组间差异有有统计学意义（P<0.05）。60岁以上超重和肥胖胃癌患者的Hp感染率高于60岁以下年龄组,组间差异有统计学意义（P<0.05）。与正常体重且Hp感染阴性者比,超重或肥胖并伴有Hp感染者发生胃癌危险性的OR值为1.20,两者协同作用并不明显,调整性别和年龄相应危险因素后,两项因素同时存在时OR值低于单独存在时OR值之和（OR=1.36；1.45+2.52=3.97）,认为伴Hp感染的超重/肥胖人群,发生胃癌的危险性低于单独Hp感染或单独超重/肥胖。结论：甘肃胃癌高发区胃癌患者Hp感染率显着高于正常人群。Hp的感染率在体重超重的胃癌患者和正常人中均较高。Hp感染与60岁以上超重/肥胖胃癌患者的关系密切。BMI与Hp感染对胃癌的危险性不存在交互作用,超重/肥胖和Hp感染是胃癌发生的独立危险因素第三部分肥胖基因多态性与胃癌的关联研究目的：在之前的研究中本文已经得出结论,超重/肥胖是胃癌发病和Hp感染的危险因素,但超重/肥胖人群胃癌的发病原因并不是超重/肥胖增加了Hp感染引起的。基于BMI调查的病例对照研究只是一个横断面的研究,无法判断超重/肥胖与胃癌之间的因果关系,因此需要更深入的研究来探讨超重/肥胖与胃癌的易感性之间的关系。方法：采用PCR-RFLP和Taqman探针的方法对546例胃癌患者和632例健康对照进行了LEP基因rs7799039, rs11761556及rs2167270:LEPR基因rs1137101:GHRL基因rs1629816和GHSR基因rs509035位点病例—对照关联研究。运用MDR分析基因-基因之间,基因-环境之间的交互作用。结果：所检测的六个SNPs位点在病例组和对照组的基因型频率分布均符合哈迪—温伯格平衡。GHSR基因Rs509035位点GG基因型在病例组与对照组之间有显着性差异（P=0.001）；等位基因G在病例组与对照组之间有显着性差异（P=0.002）；在男性胃癌患者和正常对照组中,GG基因型频率有统计学意义（P=0.012）；在非贲门癌和正常对照组中GG基因型频率和G等位基因频率的分布具有显着的差异（P=0.001和P=0.002）。Rs1137101位点,AG基因型频率在女性胃癌患者和正常对照组中具有显着性差异（P=0.015）.rs1629816 AG基因型频率和G等位基因频率在病例组与对照组之间有统计学差异（P=0.039,P=0.045）,在贲门癌患者和正常对照组中的分布存在差异（P=0.022和0.027）。Rs7799039位点、rs11791556和rs2167270位点基因型和等位基因频率未检测到分布差异。多因子降维法交互作用分析,rs509035位点和BMI独立效应最大（IG墒为1.14%和3.85%）结论：GHSR基因的rs509035位点与胃癌,尤其是非贲门癌的易感性有关。GHRL基因的rs1629816位点与胃癌,特别是贲门癌的易感性有关。Rs1137101位点,AG基因型频率与女性胃癌患者易感性有关。LEP基因rs7799039位点, rsl7761556位点,rs2167270位点未发现与胃癌易感性有明显相关性。rs509035位点和BMI是胃癌发病的独立危险因素。LEP/GHRL信号通路上基因,BMI和Hp感染的对胃癌发病不存在交互作用。
任景丽[7]（2011）在《中国汉族人群贲门癌遗传倾向（家族史）及遗传易感性》文中提出1.研究背景贲门腺癌（Gastric cardia adenocarcinoma, GCA）是我国北方特别是河南林州、安阳等地区最常见的恶性肿瘤之一。早期GCA患者5年生存率可高达90%,中晚期患者5年生存率仅10%左右。但临床80%以上就诊的GCA患者均为中晚期。导致GCA预后极差。贲门腺癌的病因不明,遗传因素与环境因素在贲门癌发生过程中的作用仍不清楚。也是导致其死亡率多年无明显改善的主要原因之一。尽管国内外学者多年来对贲门腺癌易感基因进行大量的研究,但因为缺乏高通量检测技术,故仍未取得突破性进展。全基因组关联研究（Genome-wide Association Study, GWAS）技术的问世,正好解决这一技术难题。GWAS是利用高通量基因分型技术分析数以万计的单核苷酸多态性（SNPs）以及这些SNPs与临床表现和可测性状的相关性,对大样本资料进行检测分析,旨在寻找与疾病相关性密切的一组基因。利用GWAS搜寻复杂疾病的易感基因,是学术界公认的目前最有效的方法。自2005年以来,国际上利用GWAS对百余种常见疾病进行研究,包括恶性肿瘤,如前列腺癌、肺癌等以及糖尿病、肥胖、精神疾病进行易感基因的筛选研究,取得一定成绩。在GWAS责门癌方面的研究仅见我们团队自己的报道。本研究通过贲门癌大样本流行病学调查,分析中国汉族人群GCA遗传倾向（家族史）的分布特征和规律。并利用GWAS技术寻找验证贲门癌易感基因,在分子水平探讨中国汉族人群发生GCA的基因多态性改变,并分析吸烟、饮酒、体重指数（BMI）、幽门螺杆菌（Hp）等因素对中国人群GCA发病的影响,为筛选贲门癌变关键候选基因和蛋白、建立高危人群预警和个体化预防的分子指标提供重要的理论依据。2.材料及方法2.1 GCA遗传倾向（家族史）研究2.1.1研究对象共调查贲门癌患者16470例。其中,男性12804例,平均61±9岁；女性3666例,平均61±9岁。所有资料来自河南安阳、林州、新乡等省内30余家医院,河北、广东、四川、云南等省外15余家医院确诊贲门癌的住院病人。2.1.2研究方法采取问卷调查方式,所有结果采用EXCEL软件进行数据录入。采用SPSS17.0统计软件处理,组间比较采用χ2检验（α=0.05）。2.2全基因组关联分析（GWAS）2.2.1研究对象共收集贲门癌及健康对照血标本13779例（男7782例,女5997例）,其中病例组2766例（男2144例,女622例,平均年龄61±9岁）,对照组11013例（男5638例,女5375例,平均年龄48±14岁）。研究对象来源同本研究第一部分,病例组均经组织学证实,所有患者均未进行过放疗和化疗。对照组来源同上,经胃镜检查排除早期癌。2.2.2研究方法用德国QIAGEN基因组DNA提取试剂盒提取血液样本基因组DNA,准确测定每份待标化样本DNA的浓度,浓度要求15ng-20ng/μl, OD值在1.7-2.0之间。选择Sequenom iPLEX芯片验证。计算样本得率、SNP得率、最小等位基因频率（minor allele frequency, MAF）、哈迪·温伯格（Hardy-Weinberg; HWE）平衡律。对质控后的数据用Plinkl.03软件分析并输出结果,用Cochran-Armitage趋势检验计算P值、优势比（Odds ratio,OR）和95%可信区间（95% confidence interval,95%CI）。吸烟、饮酒、BMI等亚组分析使用SPSS 17.0统计软件处理,进行χ2检验、Logistic回归分析（α=0.05）。2.3免疫组织化学研究2.3.1研究对象取贲门癌组织50例,癌旁不典型增生17例,正常对照组织13例,经常规85%酒精固定、石蜡包埋、切片厚4μm 2张,分别做HE染色和免疫组化染色。一抗为美国Sigma公司提供的兔抗人磷脂酶CE1（PLCE1）多克隆抗体,ABC试剂盒为Vector公司产品。每批实验都设阳性对照和阴性对照。2.3.2统计学方法采用SPSS 17.0统计软件处理,组间的比较采用χ2检验（α=0.05）。3.结果3.1贲门腺癌遗传倾向（家族史）调查结果3.1.1不同性别GCA肿瘤家族史特征贲门癌家族史阳性（FH+）占22%（3669/16470）,其中,男性FH+占22%（2870/12804）,女性FH+占22%（799/3666）,统计学分析性别间无显着差别（P>0.05）。3.1.2高、低发区GCA患者发病年龄与肿瘤家族史特征高发区贲门癌患者发病年龄均数显着小于低发区患者（60.12±9.03 vs.61.12±9.63,P<0.01）；男性GCA患者发病年龄均数比较,高发区亦显着小于低发区（60.16±8.99 vs.61.33±9.63,P<0.01）;女性GCA患者中,两组相比无显着差异（59.97±9.16 vs.60.28±10.34,P>0.05）。小于60岁（包括60岁）GCA患者高发区所占比例显着高于60岁以上组（77.8%,6592/8475 vs.74.5%,5956/7995,P<0.01）；男性GCA患者中,小于60岁高发区患者所占比例显着高于60岁以上组（77.4%,5074/6558 vs.73.5%,4589/6246,P<0.01）；女性GCA患者中,两组相比无显着差异（79.2%,1518/1917 vs.78.2%,1367/1749,P>0.01）。高发区患者FH+明显高于低发区（28%,3095/11187 vs.16%,574/3608）,统计学分析有显着差别（P<0.01）。3.1.3发病年龄与GCA肿瘤家族史关系分析家族史阳性贲门癌患者发病年龄均数显着小于家族史阴性患者（59.28±8.87vs.60.38±9.28,P<0.01）；男性GCA患者发病年龄均数比较,家族史阳性者亦显着小于家族史阴性者（59.28±8.89 vs.60.52±9.19,P<0.01）;女性GCA患者中,两组相比无显着差异（59.32±8.81 vs.59.90±9.60,P>0.05）。小于50岁（包括50岁）GCA患者中FH+者所占比例显着高于50岁以上组（27.0%,599/2215 vs.24.4%,3070/12580,P<0.01）；男性GCA患者中,小于50岁（包括50岁）FH+者所占比例显着高于50岁以上组（27.8%,471/1693 vs.24.4%,2399/9843,P<0.01）；女性GCA患者中,两组相比无显着差异（24.5%,128/522 vs.24.5%,671/2737,P>0.01）。3.2全基因组关联分析结果中国汉族人群13779例样本（2766例病例和11013例对照）中,经GWAS高通量重复验证,筛选出2个新的易感位点：rs2274223和rs13042395。经一系列比对分析后,将rs2274223定位于10q23的phospholipase C epsilon 1 （PLCE1）基因,rs13042395定位于20p13的chromosome 20 opening reading frame 54（C20orf54）基因。3.2.1亚组分层分析：基因多态性和吸烟/不吸烟、饮酒/不饮酒关系分析PLCE1基因rs2274223位点基因型频率病例组和对照组之间χ2检验发现：分布差异非常显着。对基因型进行Logistic回归分析后发现：吸烟/不吸烟、饮酒/不饮酒人群,GG、GA基因型与GCA均具有显着相关。经多因素调整后,吸烟人群和不饮酒人群仍存在显着相关：不吸烟人群和饮酒人群GG基因型仍存在显着相关,GA基因型无显着相关。3.2.2亚组分层分析：基因多态性和BMI关系分析PLCE1基因rs2274223位点基因型在病例组和对照组的Ⅰ级/Ⅱ级BMI人群中进行Logistic回归分析后发现：GG、GA基因型与GCA均显着相关。Ⅲ级BMI人群Logistic回归分析后发现：GG、GA基因型与GCA均无显着相关。3.2.3亚组分层分析：基因多态性和Hp感染关系分析PLCE1基因rs2274223位点基因型在病例组和对照组的Hp感染阳性/阴性人群中进行Logistic回归分析后发现：GG、GA基因型与GCA均显着相关；多因素调整后结果显示：Hp感染阴性人群中GG、GA基因型与GCA的患病风险显着相关；Hp感染阳性人群中GG基因型与GCA发病风险相关,而GA基因型无显着统计学差异。3.2.4 PLCE1基因rs2274223位点基因型与家族史、性别、高低发区、不同年龄人群中进行Logistic回归分析后发现:GG、GA基因型与GCA均显着相关。经多因素调整后,亦有一定的相关性。3.2.5 C20orf54基因多态性rs13042395位点基因型频率病例组和对照组之间χ2检验发现,其基因型分布有显着性差异。在吸烟/非吸烟、饮酒/非饮酒等人群中进行Logistic回归分析,结果显示,该位点基因型与GCA无显着相关。3.3免疫组织化学染色结果正常贲门组织已出现明显PLCE1蛋白表达,但不典型增生（DYS）（88%,15/17）和GCA组织（72%,36/50）中PLCE1蛋白表达阳性率显着高于正常组织（23%,3/13）。PLCE1蛋白阳性表达率与临床病理特征如TNM分期、分化程度和淋巴结转移等关系不明显。4.结论4.1通过大样本的GWAS研究,在国际上首次发现与中国汉族人GCA发病风险显着相关的2个重要SNP易感位点rs2274223、rs13042395,并分别定位于10q23的PLCE1基因和20p13的C20orf54基因上。4.2中国汉族人群PLCE1基因多态性位点rs2274223基因型为GG、GA者发生GCA的风险较AA型高,其中GG基因型是风险因素,GA基因型是条件风险因素。吸烟、不饮酒、Ⅰ级/Ⅱ级BMI、无Hp感染等因素均可能增加GA基因型人群患GCA的风险。4.3Ⅲ级BMI可能是GCA的保护因素。4.4中国汉族人群C20orf54基因多态性位点rs13042395与GCA发病风险有关,但与吸烟、饮酒、BMI等因素之间无相互作用。4.5 PLCE1免疫组化结果提示,PLCE1在贲门癌变过程中可能起重要作用。4.6贲门癌具有明显家庭聚集现象,家族史阳性贲门癌患者平均发病年龄明显小于家族史阴性患者,提示遗传因素在贲门癌发生过程中起一定作用。
罗媛[8]（2010）在《IL-17基因多态性与H.pylori感染相关胃部疾病的关联研究》文中研究指明幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,H. pylori）是一种螺旋状、微需氧革兰阴性杆菌,主要定植于人胃粘膜,已造成全球50%以上人口感染。Hp感染是慢性胃炎、消化性溃疡及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）等疾病的重要致病因子,与胃癌的发生密切相关,已被WHO列为Ⅰ类致癌因子。自然感染Hp后的免疫反应并不能清除细菌,反而由于持续感染导致胃粘膜免疫病理损害。目前,Hp慢性持续性感染的机理仍不十分清楚。在不同人群中Hp感染率不同,感染Hp后也并非全都发病,且表现的疾病类型及临床结局也多种多样,从无症状携带、慢性萎缩性胃炎、胃、十二指肠溃疡到胃癌及胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）,形成了复杂的疾病谱。Hp感染相关胃部疾病的发生和发展是环境,菌株和宿主相互作用的结果。现在很多研究认为宿主因素,尤其是宿主遗传背景,影响Hp感染和疾病转归。几乎所有复杂疾病均为多基因疾病,在疾病发生过程中起作用的是一系列基因。由于技术条件的限制和认识上的差距,目前为止,疾病的遗传研究大多从单个基因入手,以生物学功能相关基因作为候选基因进行病例-对照关联研究,是当前对复杂疾病进行遗传易感性研究的重要策略。癌症等复杂疾病是多个遗传变异位点与环境因子共同作用的结果,由于发病原因复杂,涉及的基因数量多,已成为国际上疾病基因组学研究的重点。并且复杂疾病的早期诊断不是靠完全单一的方法来完成的,必定是多种诊断方法的互补。随着人类基因组计划的完成,有关个体遗传变异与疾病的关系日益受到重视,截至2010年3月份NCBI PubMed数据库中,SNPs相关的文章数为16933篇,仅2009年发表的就为7131篇（占SNP相关文章总数的42.11%）,2009年SNPs相关文献中与癌症有关的1114篇,占2009年SNPs文献的15.62%,说明了SNPs在复杂疾病研究中的重要性。寻找复杂疾病风险因子的一个补充方法就是通过比较患病组与未患病的对照组来寻找遗传变异与疾病之间的相关。单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）是人类基因组中遗传学变异最常见的一种类型,也是决定不同个体临床表型多样性的重要因素。因此探讨Hp感染相关胃部疾病的宿主遗传易感性,将为我们从另一角度认识Hp感染相关胃部疾病的发病机制提供新的线索,并为临床防治提供新的、合理的策略。白介素17（interleukin 17,IL-17）家族是最近发现的一类与适应性及固有性免疫应答相关的细胞因子,不同于Th1、Th2种类的一群细胞因子,通过释放促炎症和嗜中性粒细胞细胞因子在局部组织炎症中扮演重要角色。IL-17家族至少存在有6个家族成员（IL-17A-F）和5个受体（IL-17RA-RD和SEF）。目前研究多集中在IL-17基因多态性与少数自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病、如溃疡性结肠炎、哮喘、IBD等疾病关联研究上,对IL-17多态性与慢性萎缩性胃炎的关联研究还未见报道。Luzza等研究发现IL-17mRNA的翻译和蛋白水平在Hp感染者较非感染者明显增高,这些结果提示我们IL-17参与了Hp定植的胃部疾病的发生发展。本课题前期选择了IL-17A与-17F基因的6个SNP位点,通过大量文献及预实验筛选了IL-17A与-17F基因的3个SNP位点,拟在中国人群中分析其基因多态性与Hp感染相关胃部疾病的关系,从遗传学角度探讨基因多态性与Hp感染相关胃部疾病的易感性及发病机制的关系。本课题收集研究所需的病例对照研究的临床资料和DNA样本,采用限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）、TaqMan MGB探针方法对我们收集的基于医院的病例（如慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃癌）-对照（如健康体检者）人群中对选择的IL-17A与-17F基因的3个SNPs （IL-17A（rs2275913, G-197A）、IL-17F（rs763780 , 7488T/C）、IL-17F（rs766748,6400A/G））位点进行基因分型和关联分析研究,同时所有样本均经组织快速尿素酶检测（RUT）和血清酶联免疫吸附法（ELISA）抗Hp-IgG抗体检测,以测定人群Hp感染状态,进而对Hp感染患者罹患胃部疾病的易感性进行分析。主要研究结果如下:1.收集了共432余份健康与疾病患者的样本和病例资料,完成了所有样本的整理和疾病表型的归类。2.对230名健康体检者和151例慢性萎缩性胃炎患者、27名胃溃疡患者、24名胃癌患者的IL-17A与-17F基因的3个SNPs （IL-17A（rs2275913, G-197A）、IL-17F（rs763780,7488T/C）、IL-17F（rs766748,6400A/G））位点成功进行基因分型。①结果发现慢性萎缩性胃炎组中7488T/C C等位和6400A/G A等位的等位频率显着高于健康对照组（P =0.026、P =0.029）。经非条件logistic回归校正年龄、性别、饮酒指数等因素后,在显性模式下,IL-17F 7488T/C和6400A/G两个位点与慢性萎缩性胃炎仍显着关联。与携带6400A/G GG或AG基因个体相比,携带有AA基因型的个体对慢性萎缩性胃炎易感性显着升高（显性模式:OR =1.987, 95% CI =1.137-3.472, P=0.016）。与携带7488T/C TT或CC基因个体相比,携带有CC基因型的个体对慢性萎缩性胃炎易感性显着升高（显性模式:OR =0.603, 95% CI =0.375-0.971, P =0.037）。②发现胃癌组中G-197A G等位和6400A/G A等位的等位频率显着高于健康对照组（P =0.013,P =0.023）。3.对所有疾病对照标本均经组织快速尿素酶检测（RUT）和血清酶联免疫吸附法（ELISA）抗Hp-IgG抗体检测,以测定人群Hp感染率。结果发现慢性萎缩性胃炎组、胃溃疡组、胃癌组Hp感染率比健康对照组（34.3%） Hp感染率高,尤其是胃癌组。慢性萎缩性胃炎组、胃溃疡组、胃癌组Hp感染率分别为51.7%,55.6%,66.7%。经与SNPs多态性位点结果综合分析,发现:①IL-17F 6400A/G位点的基因型和等位分布在Hp感染阳性的慢性萎缩性胃炎组及胃癌组中的等位频率均高于健康对照组（P =0.024,P =0.041）。与未携带有6400A/G A等位的个体相比,携带有6400A/G A等位的个体显着的增加了Hp感染患者罹患慢性萎缩性胃炎及胃癌的易感性。然而,IL-17A G-197A、IL-17F 7488T/C位点的基因型和等位分布在Hp感染阳性的慢性萎缩性胃炎组、胃溃疡组及胃癌组和健康对照组中均无明显差异（P>0.05）。②在慢性萎缩性胃炎组、胃溃疡组及胃癌组和健康对照组中,对各个组中Hp感染阳性及阴性的群体分别进行比较,IL-17A G-197A、IL-17F 7488T/C、IL-17F 6400A/G位点基因型和等位分布均无明显差异（P>0.05）。总之,我们通过样本的病例对照研究在群体水平和流行病学角度首度证实了IL-17A与-17F基因基因多态性与Hp感染相关胃部疾病（慢性萎缩性胃炎和胃癌）的关联,这些结果对我们在以后的研究起了很大的铺垫作用,从另一角度提示宿主基因因素在Hp感染及其疾病进程中发挥重要作用,为Hp感染及发病机制的基础研究提供新的线索,并为临床医生针对Hp感染相关胃部疾病的个性化防治策略提供新的思路。
王韶英,陈锡美,郜恒骏[9]（2008）在《幽门螺杆菌宿主胃癌易感基因多态性的研究进展》文中研究指明幽门螺杆菌（Hp）感染被认为是胃癌的重要危险因素,而基因多态性决定个体之间存在着差异,基因多态性对胃癌发病的作用近年来逐渐引起重视。此文综述与Hp感染诱导的胃癌发病有关的宿主基因多态性,包括各种细胞因子、相关酶类及其他基因的多态性。
朱克祥[10]（2008）在《COX-2，P53基因多态性及幽门螺旋杆菌感染与胃癌高发区胃癌关系的研究》文中研究表明目的1.研究环氧化酶-2（COX-2）启动子区-899G＞C、第10外显子codon 587G＞A、P53 codon72G＞C基因多态性在高发区甘肃河西地区胃癌和胃癌前病变患者及健康对照中分布特点;2.分析COX-2-899G＞C、COX-2 codon 587G＞A、P53 codon72G＞C基因多态性以及Hp感染与胃癌高发区甘肃河西地区胃癌的关系。方法（1）（甘肃河西地区）研究对象分3组:胃镜活检病理确诊为胃癌组（140例）,胃镜活检病理确诊属癌前病变组（110例）,经胃镜检查排除胃部疾病的正常组（125例）。（2）采用TaqMan探针和实时定量PCR技术检测COX-2启动子-899G＞C,COX-2codon587G＞A和P53codon72G＞C（codonArg72Pro）的基因多态性。（3）用Warhin-starry嗜银染色法H.pylori检测的感染率。（4）用SPSS13.0统计软件分析实验结果。结果1.COX-2-899G＞C位点:与COX-2-899GG基因型相比,-899*C基因型的频率分布在胃癌组显着高于健康对照组,差异有统计学意义（OR:1.956,95%CI:1.067～3.586,P=0.029）,在癌前病变组和健康对照组中差异无统计学意义（P＞0.05）,在胃癌组和癌前病变组中差异有统计学意义（OR:2.038,95%CI:1.078～3.854,P=0.027）。分层分析显示,在Hp阳性人群中,胃癌组和健康对照组比较,COX-2-899*C基因型携带者患胃癌的风险是COX-2-899G/G携带者的2.471倍（OR:2.471,95%CI:1.076～5.675,P=0.030）,胃癌组和癌前病变组比较,COX-2-899*C基因型携带者发展为胃癌的风险是COX-2-899G/G携带者的2.246倍（OR:2.246,95%CI:1.031～4.895,P=0.039）,癌前病变组和健康对照组相比,COX-2-899*C基因型与患癌前病变无关（P＞0.05）。2.COX-2 codon587G＞A位点:胃癌组中G/G型占86.4%、G/A型占11.4%、A/A型占2.2%;癌前病变组G/G型占87.3%、G/A型占11.8%、A/A型占0.9%;对照组中G/G型占89.6%、G/A型占9.6%、A/A型占0.8%。各种基因型频率在胃癌组、癌前病变组及健康对照组之间均无统计学差异（P＞0.05）。根据吸烟史、Hp感染和胃癌家族史进行分层分析,COX-2 codon 587G＞A基因型在各组间差异亦无统计学意义（P＞0.05）。3.P53codon Arg72Pro位点:与P53codon Arg/Arg纯合子基因型相比,携带有P53 codonPro等位基因（Arg/Pro+Pro/Pro基因型）者在正常对照组和胃癌前病变组以及在胃癌组和胃癌前病变组之间均无统计学差异（P＞0.05）,但在正常对照组和胃癌组中有统计学差异（OR:1.846,95%CI:1.006-3.387,P=0.046）。分层分析显示携带P53codon Pro等位基因主要增加吸烟和Hp感染者患胃癌的风险,OR值分别为2.663（1.193～5.946）和2.415（1.027～5.676）。结论1.COX-2-899G＞C的C等位基因与胃癌高发区甘肃河西地区胃癌发病的风险增加相关并与H.pylori感染有协同作用。2.COX-2-899G＞C的C等位基因可能增加胃癌高发区甘肃河西地区胃癌前病变发展为胃癌的风险。3.COX-2codon587G＞A与胃癌高发区甘肃河西地区胃癌发病的风险无关。4.P53的Pro等位基因与胃癌高发区甘肃河西地区胃癌发病的风险有关,主要增加吸烟和H.pylori感染者患胃癌的风险。
二、GSTM_1基因多态与Hp感染的胃癌关联研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、GSTM_1基因多态与Hp感染的胃癌关联研究（论文提纲范文）
（1）胃癌危险因素的定量评估及发病风险预测模型构建（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 引言 |
| 第一部分 遗传和非遗传因素与胃癌的发病风险及流行病学评价 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 胃癌危险因素的检索 |
| 2.2 数据提取 |
| 2.3 积累证据的质量评估 |
| 2.4 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 定量系统评估文献识别 |
| 3.2 纳入研究基线特征 |
| 3.3 定量合并结果 |
| 3.4 危险因素的流行病学评价 |
| 4 讨论 |
| 4.1 非遗传因素 |
| 4.2 遗传因素 |
| 4.3 流行病学评价 |
| 4.4 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 基于多基因风险评分的胃癌风险预测模型构建 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 生物信息学筛选胃癌相关lncRNAs |
| 2.2 风险预测模型相关SNPs的选取 |
| 2.3 生物学实验 |
| 2.4 研究方法 |
| 2.5 胃癌风险预测模型的构建与评价 |
| 2.6 质量控制 |
| 2.7 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象的基线特征 |
| 3.2 基因分型结果 |
| 3.3 Hardy-Weinberg equilibrium检验 |
| 3.4 胃癌与遗传易感性关联 |
| 3.5 风险预测模型构建 |
| 3.6 风险模型的构建及评价 |
| 4 讨论 |
| 4.1 风险预测模型与肿瘤 |
| 4.2 遗传关联与胃癌 |
| 4.3 胃癌风险模型的构建 |
| 4.4 模型参数优化与拟合 |
| 4.5 拟合优度与模型评价 |
| 4.6 小结 |
| 创新性和局限性 |
| 创新性 |
| 局限性 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 1.1 13维危险因素组合程序 |
| 1.2 22维风险基因组合程序 |
| 1.3 PRS主程序 |
| 1.4 NRI和IDI程序 |
| 1.5 遗传和非遗传因素与胃癌的发病风险及流行病学评价纳入参考文献列表 |
| 参考文献 |
| 综述 多基因风险评分在肿瘤研究中的应用及进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（2）基于定量系统评估的中国汉族人群胃癌个体化风险预测模型构建（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 1 前言 |
| 2 材料方法 |
| 2.1 中国汉族人群为研究对象的胃癌危险因素筛选与定量系统评价 |
| 2.1.1 胃癌危险因素的检索与收集 |
| 2.1.2 文献资料分析 |
| 2.1.3 统计学分析 |
| 2.2 胃癌个体风险预测模型的建立 |
| 2.2.1 风险预测模型的纳入变量 |
| 2.2.2 多基因联合危险度分析模型 |
| 2.2.3 胃癌个体风险评估模型 |
| 2.3 两个易感基因SNPs的实验验证 |
| 2.3.1 实验仪器 |
| 2.3.2 实验试剂 |
| 2.3.3 溶液的配制 |
| 2.3.4 研究方法 |
| 2.3.5 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 胃癌危险因素的定量系统评价 |
| 3.1.1 定量系统评价文献筛选结果 |
| 3.1.2 meta分析结果 |
| 3.1.3 敏感性分析 |
| 3.1.4 发表偏倚 |
| 3.2 胃癌风险预测模型的构建 |
| 3.2.1 纳入风险预测模型中的因素变量 |
| 3.2.2 单个基因/位点的危险度评价 |
| 3.2.3 多基因联合危险度评价 |
| 3.2.4 胃癌风险预测模型的构建 |
| 3.3 ERCC5 rs751402和rs17655位点与胃癌发病风险关联的研究 |
| 3.3.1 研究对象的一般情况 |
| 3.3.2 基因型结果判定 |
| 3.3.3 对照组Hardy-Weinberg平衡的检验 |
| 3.3.4 两个基因多态性位点与胃癌易感性关联分析 |
| 3.3.5 两个位点与胃癌易感性关联分层分析 |
| 4 讨论 |
| 4.1 胃癌的危险因素 |
| 4.2 胃癌个体化风险预测模型 |
| 4.2.1 多基因联合作用模型 |
| 4.2.2 胃癌个体化风险预测模型 |
| 4.3 ERCC5两个SNPs与胃癌关系的分析 |
| 4.4 本研究的优缺点 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 |
| 1 风险预测模型的概述 |
| 2 肿瘤风险预测模型 |
| 2.1 肺癌预测模型 |
| 2.2 乳腺癌预测模型 |
| 2.3 前列腺癌预测模型 |
| 参考文献 |
| 个人简历及学术论文发表情况 |
| 致谢 |
（3）DNMT1与非贲门胃癌的关系研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 缩略语表 |
| 1 前言 |
| 1.1 幽门螺旋杆菌感染与胃癌 |
| 1.2 基因的单核苷酸多态性与胃癌 |
| 1.3 DNMT1与胃癌 |
| 1.4 本研究的目的和意义 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 样本 |
| 2.2 材料 |
| 2.2.1 幽门螺旋杆菌感染检测相关实验材料 |
| 2.2.2 基因分型相关实验材料 |
| 2.2.3 DNMT1蛋白表达水平检测相关实验材料 |
| 2.3 实验仪器 |
| 2.4 实验方法 |
| 2.4.1 幽门螺旋杆菌感染检测方法 |
| 2.4.2 基因分型实验方法 |
| 2.4.3 DNMT1蛋白表达水平实验方法 |
| 2.5 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究样本总体情况 |
| 3.2 基因分型结果 |
| 3.3 正常对照中,DNMT1 基因rs2228611、rs16999593 多态性与幽门螺旋杆菌感染的关系 |
| 3.3.1 正常对照中,幽门螺旋杆菌感染阴性和阳性的一般情况比较 |
| 3.3.2 各SNP位点基因型和等位基因频率在幽门螺旋杆菌感染阴性组和阳性组的分布差异 |
| 3.3.3 不同遗传模式下,各SNP位点与幽门螺旋杆菌感染风险的关系 |
| 3.4 DNMT1 基因rs2228611、rs16999593 多态性与非贲门胃癌发病风险的关系 |
| 3.4.1 各SNP位点基因型和等位基因频率在非贲门胃癌组和正常对照组的分布差异 |
| 3.4.2 不同遗传模式下,各SNP位点与非贲门胃癌发病风险的关系 |
| 3.5 DNMT1 基因rs2228611、rs16999593 多态性与蛋白表达的关系 |
| 3.5.1 用于蛋白表达研究的非贲门病人的基本情况 |
| 3.5.2 DNMT1在非贲门胃癌组与正常对照组的表达水平差异 |
| 3.5.3 DNMT1的表达水平与患者临床特征的关系 |
| 3.5.4 非贲门胃癌组织中,各SNP位点基因型和等位基因频率在蛋白表达阳性组与阴性组的分布差异 |
| 3.5.5 不同遗传模式下,各SNP位点与蛋白表达水平的关系 |
| 4 讨论 |
| 4.1 研究样本的选择 |
| 4.2 基因的选择 |
| 4.3 SNP的筛选 |
| 4.4 关于研究结果 |
| 4.4.1 幽门螺旋杆菌感染阳性率 |
| 4.4.2 DNMT1 基因rs2228611、rs16999593 多态性与HP感染的相关性 |
| 4.4.3 DNMT1 基因rs2228611、rs16999593 多态性与非贲门胃癌的关系 |
| 4.4.4 DNMT1在非贲门胃癌组织和正常对照组织中的表达差异及与临床病理联系 |
| 4.4.5 DNMT1 基因rs2228611、rs16999593 多态性与蛋白表达水平的关系 |
| 5 总结 |
| 6 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 DNMT1 与消化系统恶性肿瘤相关性研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（4）武威地区人群IL-1B、TNF-A及IL-8基因多态性与幽门螺杆菌易感性的关联研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 IL-1B、TNF-A和IL-8 基因多态性与幽门螺杆菌易感性的研究进展 |
| 1.1 幽门螺杆菌及其与胃部疾病关联性的研究 |
| 1.1.1 幽门螺杆菌研究史及其微生物学特征 |
| 1.1.2 Hp感染的致病机制及相关胃部疾病 |
| 1.1.3 Hp的流行病学状况 |
| 1.1.4 Hp感染的诊断方法 |
| 1.2 IL-1B、TNF-A及IL-8 基因多态性与Hp感染关联性的研究 |
| 1.2.1 IL-1B基因多态性与Hp感染关联性的研究 |
| 1.2.2 TNF-A基因多态性与Hp感染关联性的研究 |
| 1.2.3 IL-8 基因多态性与Hp感染关联性的研究 |
| 1.3 本研究的目的及意义 |
| 第二章 IL-1B、TNF-A和IL-8 基因多态性与Hp易感性的Meta分析 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.1.1 检索策略 |
| 2.1.2 纳入标准 |
| 2.1.3 数据提取与质量评价 |
| 2.1.4 统计学分析 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 IL-1B基因多态性与Hp易感性的循证研究结果 |
| 2.2.2 TNF-A基因多态性与Hp易感性的循证研究结果 |
| 2.2.3 IL-8 基因多态性与Hp易感性的循证研究结果 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 IL-1B基因多态性与Hp感染的关联性 |
| 2.3.2 TNF-A基因多态性与Hp感染的关联性 |
| 2.3.3 IL-8 基因多态性与Hp感染的关联性 |
| 2.3.4 Hp诊断方法与亚组分析 |
| 2.4 结论 |
| 第三章 武威地区人群IL-1B、TNF-A和IL-8 基因多态性与Hp易感性的关联研究 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 目标人群 |
| 3.1.2 主要试剂和材料 |
| 3.1.3 主要仪器 |
| 3.1.4 主要实验方法 |
| 3.1.5 数据分析 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 受试人群的基本特征及Hp感染情况 |
| 3.2.2 目标人群血液基因组DNA抽提结果 |
| 3.2.3 IL-1B基因多态性与Hp感染的关联研究结果 |
| 3.2.4 TNF-A基因多态性与Hp感染的关联研究结果 |
| 3.2.5 IL-8 基因多态性与Hp感染的关联研究结果 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 结论 |
| 参考文献 |
| 在学期间的研究成果 |
| 中英文缩略词对照表 |
| 附录 |
| 致谢 |
（5）Hp相关胃病患者胃黏膜IL-1β-511、TNF-α-308基因多态性与不同中医证候关联的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一章 文献研究 |
| 第一节 幽门螺杆菌研究进展 |
| 一、Hp生物学特性 |
| 二、Hp致病机制 |
| 三、Hp检测 |
| 四、Hp与相关疾病 |
| 第二节 IL-1β研究进展 |
| 一、IL-1β与Hp相关胃病 |
| 二、IL-1β与心血管系统疾病 |
| 三、IL-1β与呼吸系统疾病 |
| 四、IL-1β与其他疾病 |
| 第三节 TNF-α研究进展 |
| 一、TNF-α与Hp相关胃病 |
| 二、TNF-α与心血管系统疾病 |
| 三、TNF-α与呼吸系统疾病 |
| 四、TNF-α与其他疾病 |
| 第四节 证素辨证研究进展 |
| 第五节 回顾与展望 |
| 第二章 临床研究 |
| 第一节 Hp相关胃病Hp感染、病理改变与证候、病种的关系 |
| 一、临床资料 |
| 二、研究对象及方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 第二节 Hp相关胃病患者胃黏膜IL-1β-511基因多态性与证候、病种相关性分析 |
| 一、临床资料 |
| 二、研究对象及方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 第三节 Hp相关胃病患者胃黏膜TNF-α-308基因多态性与证候、病种的相关性分析 |
| 一、临床资料 |
| 二、研究对象及方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 第四节 Hp相关胃病不同病种、证候转录组学定性分析 |
| 一、临床资料 |
| 二、研究对象及方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 结语 |
| 一、研究结论 |
| 二、创新性 |
| 三、问题与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在校期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（6）超重/肥胖、幽门螺杆菌感染与胃癌的关联研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 超重和肥胖与胃癌关系的病例对照研究 |
| 研究背景 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 1 样本的基本信息 |
| 2 胃癌组和对照组的BMI比较 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第三章 超重/肥胖与幽门螺杆菌感染关系的研究 |
| 研究背景 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第四章 肥胖基因多态性与胃癌的关联性研究 |
| 研究背景 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 本研究的创新点 |
| 参考文献 |
| 在读期间的主要研究工作 |
| 致谢 |
（7）中国汉族人群贲门癌遗传倾向（家族史）及遗传易感性（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 第一部分 中国汉族人贲门癌高、低发区贲门癌遗传倾向(家族史)研究 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 材料与方法 |
| 1.2.1 研究对象 |
| 1.2.2 贲门癌FH+/-标准 |
| 1.2.3 GCA高、低发区划分 |
| 1.2.4 调查数据来源 |
| 1.2.5 流行病学调查 |
| 1.2.6 质量控制 |
| 1.2.7 调查相关信息的电子计算机录入 |
| 1.2.8 统计学分析 |
| 1.3 结果 |
| 1.3.1 高、低发区GCA肿瘤家族史特征 |
| 1.3.2 不同性别贲门癌肿瘤家族史特征 |
| 1.3.3 不同年龄段GCA肿瘤家族史特征 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 小结 |
| 1.6 参考文献 |
| 2 第二部分 中国汉族人贲门癌易感基因的全基因组关联分析研究 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 研究对象 |
| 2.2.2 入组标准 |
| 2.2.3 吸烟、饮酒分级标准 |
| 2.2.4 体重指数的计算及分级(WHO) |
| 2.2.5 实验试剂 |
| 2.2.5.1 DNA提取试剂 |
| 2.2.5.2 电泳试剂 |
| 2.2.5.3 DNA标准化试剂 |
| 2.2.5.4 基因分型试剂 |
| 2.2.6 实验仪器 |
| 2.2.6.1 DNA提取器材 |
| 2.2.6.2 电泳仪器 |
| 2.2.6.3 DNA标准化仪器 |
| 2.2.6.4 基因分型仪器 |
| 2.2.7 分析软件和电子数据库查询信息 |
| 2.2.8 实验方法和步骤 |
| 2.2.8.1 基因组DNA制备 |
| 2.2.8.2 基因分型 |
| 2.2.8.3 统计学分析 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 基因定位 |
| 2.3.2 病例组与对照组2个位点基因型频率比较 |
| 2.3.3 相关因素亚组分层分析 |
| 2.4 讨论 |
| 2.4.1 PLCE1与肿瘤关系研究 |
| 2.4.2 PLCE1与GCA易感性相关因素分析 |
| 2.4.3 C20orf54(核黄素转运基因)与肿瘤关系研究 |
| 2.5 小结 |
| 2.6 参考文献 |
| 3 第三部分 贲门癌易感基因PLCE1免疫组织化学研究 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 材料和方法 |
| 3.2.1 研究对象 |
| 3.2.2 组织处理 |
| 3.2.3 主要试剂 |
| 3.2.4 主要仪器和设备 |
| 3.2.5 实验步骤 |
| 3.2.6 对照 |
| 3.2.7 免疫组化结果判定 |
| 3.2.8 统计学分析 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 PLCE1在不同性别中的表达差异 |
| 3.3.2 PLCE1在不同年龄中的表达差异 |
| 3.3.3 PLCE1在高、低发区的表达差异 |
| 3.3.4 PLCE1在高、中、低不同分化程度间的表达差异 |
| 3.3.5 PLCE1在有、无淋巴结转移间的表达差异 |
| 3.3.6 PLCE1在不同TNM分期间的表达差异 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 3.6 参考文献 |
| 综述 贲门癌生物学特性及分子研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 个人简历 |
| 博士研究生学习期间发表的文章及参加的国际会议 |
| 博士研究生学习期间参加的科研项目 |
| 致谢 |
（8）IL-17基因多态性与H.pylori感染相关胃部疾病的关联研究（论文提纲范文）
| 主要英文缩写一览表 |
| 英文摘要 |
| 中文摘要 |
| 论文正文 IL-17 基因多态性与H. pylori 感染相关胃部疾病的关联研究 |
| 前言 |
| 第一部分 胃部疾病病例对照样本的收集 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第二部分 RFLP 检测IL-17A 与-17F 在正常人群中的基因多态性 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第三部分 IL-17A 与-17F 基因多态性与H.pylori 相关胃部疾病的病例对照研究 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 全文总结 |
| 本研究的创新之处 |
| 存在问题及展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 文献综述 宿主基因多态性与H.pylori 毒力因子在其感染致病中的作用 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表及待发表的文章 |
（9）幽门螺杆菌宿主胃癌易感基因多态性的研究进展（论文提纲范文）
| 1 细胞因子基因多态性与Hp宿主胃癌易感性的关系 |
| 1.1 IL-1B和IL-1RN基因多态性 |
| 1.2 其他细胞因子基因多态性 |
| 2 酶基因多态性与Hp宿主胃癌易感性的关系 |
| 2.1 亚甲基四氢叶酸还原酶多态性 |
| 2.2 酪氨酸蛋白磷酸酶非受体型11多态性 |
| 2.3 代谢酶基因多态性 |
| 2.4 诱生型一氧化氮合酶基因多态 |
| 3 其他与Hp宿主胃癌易感相关的基因多态性 |
（10）COX-2，P53基因多态性及幽门螺旋杆菌感染与胃癌高发区胃癌关系的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| COX-2,P53基因多态性及幽门螺旋杆菌感染与胃癌高发区胃癌关系的研究 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 正文 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间研究成果 |
| 致谢 |
| 附图 |
| 缩略表 |
四、GSTM_1基因多态与Hp感染的胃癌关联研究（论文参考文献）
- [1]胃癌危险因素的定量评估及发病风险预测模型构建[D]. 段富交. 郑州大学, 2020(02)
- [2]基于定量系统评估的中国汉族人群胃癌个体化风险预测模型构建[D]. 董凯艳. 郑州大学, 2018(12)
- [3]DNMT1与非贲门胃癌的关系研究[D]. 刘得利. 内蒙古科技大学包头医学院, 2018(04)
- [4]武威地区人群IL-1B、TNF-A及IL-8基因多态性与幽门螺杆菌易感性的关联研究[D]. 孙旭冬. 兰州大学, 2016(08)
- [5]Hp相关胃病患者胃黏膜IL-1β-511、TNF-α-308基因多态性与不同中医证候关联的研究[D]. 陈昫. 广州中医药大学, 2015(05)
- [6]超重/肥胖、幽门螺杆菌感染与胃癌的关联研究[D]. 潘华. 兰州大学, 2014(08)
- [7]中国汉族人群贲门癌遗传倾向（家族史）及遗传易感性[D]. 任景丽. 郑州大学, 2011(12)
- [8]IL-17基因多态性与H.pylori感染相关胃部疾病的关联研究[D]. 罗媛. 第三军医大学, 2010(04)
- [9]幽门螺杆菌宿主胃癌易感基因多态性的研究进展[J]. 王韶英,陈锡美,郜恒骏. 国际消化病杂志, 2008(03)
- [10]COX-2，P53基因多态性及幽门螺旋杆菌感染与胃癌高发区胃癌关系的研究[D]. 朱克祥. 兰州大学, 2008(01)