一、类风湿关节炎遗传易感性研究进展（论文文献综述）
马艳[1]（2021）在《桂母湿痹消颗粒治疗活动期寒热错杂型类风湿关节炎的临床研究》文中研究表明目的:运用桂母湿痹消颗粒联合来氟米特治疗活动期寒热错杂型类风湿关节炎,观察治疗前后中医证候积分、关节疼痛视觉评分表（visual analogue scale,VAS）评分、实验室指标（血沉、C-反应蛋白、白细胞介素（Interleukin,IL）-17、类风湿因子）、安全性指标的变化,客观评价桂母湿痹消颗粒联合来氟米特治疗活动期寒热错杂型类风湿关节炎的临床疗效及安全性,为桂母湿痹消颗粒治疗本病提供新的临床依据和实验基础。方法:收集2019年12月-2020年12月就诊于山西省中医院风湿科门诊并符合纳入标准的60例类风湿关节炎患者,将其随机分为试验组和对照组,每组各30例。对照组予来氟米特片治疗,试验组在对照组基础上予口服桂母湿痹消颗粒,治疗前及治疗8周后分别观察并记录患者的中医证候积分、关节疼痛VAS评分、实验室指标（血沉、C-反应蛋白、类风湿因子、IL-17）、不良反应发生事件,并进行实验数据分析。结果:研究过程中,60例患者均完成此次课题实验。（1）基线比较:治疗前两组性别、年龄、病程、中医证候积分、关节疼痛VAS评分、实验室指标、安全性指标均无统计学差异（P>0.05）,具有可比性。（2）临床疗效比较:经过8周治疗后桂母湿痹消颗粒联合来氟米特组有效率（93.33%）高于单纯来氟米特对照组（70%）（P<0.05）。（3）中医证候疗效比较:治疗后桂母湿痹消颗粒联合来氟米特组有效率（90%）高于单纯来氟米特对照组（66.67%）（P<0.05）。（4）中医证候总积分比较:治疗后两组较前均有明显改善（P<0.01）,且试验组显着优于对照组（P<0.05）。（5）关节疼痛VAS评分比较:治疗后两组较前均有明显改善（P<0.01）,且试验组显着优于对照组（P<0.01）。（6）实验室指标（血沉、C-反应蛋白、类风湿因子、IL-17）比较:治疗后两组各项指标较前均降低（P<0.05,P<0.01）,且试验组优于对照组（P<0.05）。（7）安全性指标:桂母湿痹消颗粒联合来氟米特组不良反应发生率（3.33%）低于对照组（20%）（P<0.05）。结论:1.桂母湿痹消颗粒联合来氟米特能明显减轻活动期寒热错杂型类风湿关节炎患者的临床症状,改善患者的关节疼痛VAS评分和中医证候积分。2.桂母湿痹消颗粒联合来氟米特能降低活动期寒热错杂型类风湿关节炎患者血清IL-17的表达水平,其作用机制可能与降低IL-17细胞因子水平,降低炎症反应有关。3.桂母湿痹消颗粒联合来氟米特治疗活动期寒热错杂型类风湿关节炎疗效明显优于对照组,且不良反应发生率更低。
刘纯宏[2]（2021）在《LncRNA-GAS5基因多态性与系统性红斑狼疮的相关性及分子免疫机制研究》文中研究指明目的:（1）探讨LncRNA-GAS5基因rs145204276 I>D、rs2235095 G>A、rs1951625G>A、rs2067079 C>T和rs6790 G>A 5个SNPs位点与系统性红斑狼疮的遗传易感性的关系。（2）检测SLE组和健康对照组外周血单个核细胞中LncRNA-GAS5基因的表达水平,并分析其多态性与LncRNA-GAS5基因表达水平的关系。（3）探讨THP-1细胞中LncRNA-GAS5/miR-221-3p/PTPN3之间的靶向调控关系。方法:（1）选取302例系统性红斑狼疮患者（SLE组）和396例健康对照者（对照组）作为研究对象,采用SNPscan技术和DNA测序技术对LncRNA-GAS5基因rs145204276 I>D、rs2235095 G>A、rs1951625 G>A、rs2067079 C>T和rs6790 G>A五个SNPs位点进行基因分型检测。（2）统计分析rs145204276 I>D多态性与SLE患者临床特征之间的关系。（3）采用在线软件SHEsis分析两组间连锁不平衡及单倍型分布情况。（4）采用qRT-PCR检测SLE组和健康对照组（各45例）外周血单个核细胞中的LncRNAGAS5表达水平,分析LncRNA-GAS5 rs145204276不同基因型在SLE组中的表达水平,探讨基因突变表达调控的功能。（5）分别构建LncRNA-GAS5和PTPN3基因的野生型/突变型重组质粒,转染239T细胞,采用双荧光素酶报告验证LncRNA-GAS5与miR-221-3p,miR-221-3p与PTPN3的靶向调控关系。（6）分别构建过表达和敲低LncRNAGAS5慢病毒质粒,转染THP-1细胞,细胞培养并收集后,采用qRT-PCR检测LncRNAGAS5、miR-221-3p和PTPN3基因的表达水平,Western blot技术检测PTPN3的蛋白水平。（7）分别构建敲低LncRNA-GAS5慢病毒质粒,过表达PTPN3慢病毒质粒以及miR-221-3p inhibitor,转染THP-1细胞,细胞培养并收集后,采用qRT-PCR检测miR-221-3p和PTPN3基因的表达水平,Western blot技术检测PTPN3蛋白水平。结果:（1）LncRNA-GAS5基因rs145204276 I>D、rs2235095 G>A、rs1951625 G>A、rs2067079 C>T和rs6790 G>A五个SNPs位点在SLE患者和健康对照者中均存在多态性。其中rs145204276 I>D位点多态性在SLE组和健康对照组之间比较,差异具有统计学意义,与I/I基因型相比较,I/D和D/D基因型以及显性模型I/D+D/D均具有降低SLE的发病风险（I/D vs.I/I:OR=0.627,95%CI,0.46-0.87,P=0.004;D/D vs.I/I:OR=0.541,95%CI,0.30-0.98,P=0.041;I/D+D/D vs.II:OR=0.611,95%CI,0.45-0.83,P=0.002）;与I等位基因相比较,D等位基因显着降低SLE的发病风险（D vs.I:OR=0.674,95%CI,0.53-0.86,P=0.002）。然而,rs2235095 G>A、rs1951625 G>A、rs2067079 C>T和rs6790G>A位点多态性在SLE组和健康对照组之间比较,差异无统计学意义（P>0.05）。（2）rs145204276 I>D位点I/D+D/D基因型和D等位基因分布频率与狼疮性肾炎相关（I/D+D/D vs.II:OR=0.57,95%CI,0.36-0.92,P=0.020;D vs.I:OR=0.63,95%CI,0.43-0.93,P=0.019）。（3）单倍型分析结果显示,A-A-C-G-D单倍型在SLE组和健康对照组间的分布差异存在统计学意义（OR=0.67,95%CI,0.49-0.91,P=0.010）。（4）SLE患者外周血单个核细胞中LncRNA-GAS5基因表达水平显着低于健康对照者,差异具有统计学意义（P<0.001）,进一步分析发现,SLE组中携带D等位基因的患者LncRNA-GAS5基因表达水平显着高于携带I等位基因的患者。（5）双荧光素酶报告试验结果显示,LncRNA-GAS5（WT）+miRNA-221-3p mimics组荧光素酶活性显着低于LncRNAGAS5（WT）+miRNA-221-3p-NC组,差异具有统计学意义（P<0.001）,而LncRNAGAS5（MT）+miRNA-221-3p mimics组与LncRNA-GAS5（MT）+miRNA-221-3p-NC组的荧光素酶活性相比较,差异无统计学意义（P=0.201）;PTPN3（WT）+miRNA-221-3p mimics组荧光素酶活性显着低于PTPN3（WT）+miRNA-221-3p-NC组,差异具有统计学意义（P<0.001）,而PTPN3（MT）+miRNA-221-3p mimics组与PTPN3（MT）+miRNA-221-3p-NC组的荧光素酶活性相比较,差异无统计学意义（P=0.198）。（6）敲低LncRNAGAS5慢病毒感染THP-1细胞后,miR-221-3p的表达水平上升2.977倍,PTPN3的表达水平下降0.510倍。过表达LncRNA-GAS5慢病毒感染THP-1细胞后,miR-221-3p的表达水平下降0.657倍,PTPN3的表达水平上升1.926倍。（7）敲低LncRNA-GAS5+miR-221-3p inhibitor慢病毒感染THP-1细胞后,qRT-PCR结果显示,miR-221-3p的表达水平下降0.473倍,PTPN3的表达水平上升1.491倍。敲低LncRNA-GAS5+PTPN3-OE慢病毒感染THP-1细胞后,qRT-PCR结果显示,miR-221-3p的表达水平下降0.710倍,PTPN3的表达水平上升14.511倍。结论:（1）LncRNA-GAS5基因rs145204276 I>D位点多态性可能与SLE遗传易感性相关。I/D、D/D基因型、显性模型I/D+D/D以及D等位基因可降低SLE发病风险和狼疮性肾炎的概率。单倍型A-A-C-G-D可降低SLE的发病风险。（2）SLE患者外周血单个核细胞中LncRNA-GAS5基因表达水平显着低于健康对照者,其可能是SLE潜在的生物学标志物或治疗靶标。（3）LncRNA-GAS5为miR-221-3p调控基因,而PTPN3是miR-221-3p的下游靶蛋白。（4）敲低LncRNA-GAS5,可促进miR-221-3p表达,而抑制PTPN3表达;过表达LncRNA-GAS5,可抑制miR-221-3p表达,而促进PTPN3表达。总之,LncRNA-GAS5可能通过竞争性结合miR-221-3p靶向调控PTPN3表达,从而促进SLE的发生。
曹莉[3]（2021）在《类风湿关节炎患者甲状腺功能指标的观察与研究》文中研究指明目的:研究类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）合并甲状腺功能异常的检出率,并探讨分析RA患者实验室相关指标与甲状腺功能指标的相关性及RA患者出现甲状腺功能异常的相关危险因素。方法:回顾分析2014年1月至2020年12月就诊于青海大学附属医院风湿免疫科的300例RA患者的临床资料及实验室检查,将RA患者按甲状腺功能不同分为A组、B组、C组、D组、E组共五组,收集五组间的一般资料,如性别、年龄、体重,实验室检查如TSH、FT3、TT3、FT4、TT4、TPO-Ab、TGAb、ESR、CRP、HGB、WBC、PLT、TG、TC、LDL-C、HDL-C、RF、CCP、Ig A、Ig G、Ig M、C3、C4,临床表现及合并症如DAS28评分、疾病活动度、高血压、糖尿病等行统计分析。应用SPSS26.0统计软件进行分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。结果:1.RA合并甲状腺功能异常的检出率为31.67%,23%的RA患者合并甲状腺功能减退,1.67%的RA患者合并甲状腺功能亢进,7%的RA患者合并低T3综合征;TPO-Ab的阳性率为24.33%,TGAb的阳性率为23.33%。2.五组患者间HGB比较存在差异,差异有统计学意义（P<0.05）,与A组比较,E组的HGB水平明显低于A组,差异有统计学意义（P<0.05）;五组患者间HDL-C比较存在差异,差异有统计学意义（P<0.05）,与B组相比,E组的HDL-C水平明显低于B组,差异有统计学意义（P<0.05）;五组患者间CRP比较存在差异,差异有统计学意义（P<0.05）,与E组相比,A组、B组、C组的CRP明显低于E组,差异有统计学意义（P<0.05）,且B组的CRP值最低;五组患者间Ig M对比存在差异,差异有统计学意义（P<0.05）。3.实验室指标与甲状腺功能指标的相关性分析:Ig G与FT4呈正相关（rs值为0.183,P<0.05）,与TT4呈正相关（rs值为0.136,P<0.05）,与TPO-Ab呈正相关（rs值为0.124,P<0.05）;Ig A与FT3呈负相关（rs值为-0.114,P<0.05）,与TT3呈负相关（rs值为-0.120,P<0.05）;RF与TGAb呈正相关（rs值为0.139,P<0.05）;HGB与TT3呈正相关（rs值为0.386,P<0.001）、与FT3呈正相关（rs值为0.405,P<0.001）、与TPO-Ab呈负相关（rs值为-0.124,P<0.05）、与TGAb呈负相关（rs值为-0.152,P<0.05）;HDL-C与TT4呈负相关（rs值为-0.120,P<0.05）,与TSH呈正相关（rs值为0.157,P<I0.05）;CRP与FT3呈负相关（rs值为-0.389,P<0.05）,与TT3呈负相关（rs值为-0.328,P<0.05）,与FT4呈正相关（rs值为0.287,P<0.05）,与TT4呈正相关（rs值为0.202,P<0.05）,与TSH呈负相关（rs值为-0.135,P<0.05）。4.CRP为RA合并低T3综合征的独立危险因素;HGB为RA合并甲状腺功能减退和RA合并低T3综合征的保护因素。结论:1.RA合并甲状腺功能异常的检出率为31.67%,其中以甲状腺功能减退最常见,SCH和临床甲状腺功能减退构成比可达72.63%;24.33%的RA患者TPO-Ab阳性,23.33%的RA患者TGAb阳性。临床工作中应该引起医生的充分注意,关注RA患者的甲状腺功能改变。2.HGB、HDL-C、CRP、Ig G、Ig A、RF与甲状腺激素及抗体有相关性。3.CRP为RA合并低T3综合征的独立危险因素。
王子杨[4]（2021）在《桂芍知母加藤汤联合枸橼酸托法替布治疗寒热错杂型类风湿关节炎的临床观察》文中研究说明背景:类风湿关节炎发病机制复杂,相当一部分患者对于一线慢作用抗风湿药物治疗应答不充分,在现代医学强调达标治疗的背景下,需要转入二线治疗,枸橼酸托法替布属于二线治疗方案中的一种,可以单药使用,也可以联合用药。在国内,由于这部分患者年龄普遍较大,女性更多见,病程较长,合并他病较多,故临床上经常使用半量枸橼酸托法替布控制病情。虽然枸橼酸托法替布疗效明确,但对中医临床证候和患者结局报告的改善仍存在不足,而中医药治疗类风湿关节炎历史悠久,疗效确切,通过辨证论治能够改善中医证候和患者结局报告,可以弥补其在上述方面的不足,经济性也更佳。为探索中医药联合半量枸橼酸托法替布治疗活动性类风湿关节炎的疗效与安全性,发扬中医特色,故展开此次研究。目的:观察桂芍知母汤为基础方加雷公藤（简称桂芍知母加藤汤）联合枸橼酸托法替布对寒热错杂型类风湿关节炎的临床疗效及安全性,通过患者结局报告评价患者整体医疗感受,寻找低成本控制活动性类风湿关节炎的治疗方案。方法:本次研究对象为65例活动性寒热错杂型类风湿性关节炎患者,试验组使用桂芍知母加藤汤、甲氨蝶呤、枸橼酸托法替布（5mg/天）治疗,对照组使用甲氨蝶呤、枸橼酸托法替布（10mg/天）治疗,两组疗程均为12周。观察两组患者治疗前后各个临床症状和实验室检验指标的变化,比较治疗后的中医证候积分、疾病活动度、患者结局报告和中西医整体的临床疗效。比较两组患者直接医疗成本的差异。结果:1.收集试验组32例,完成观察30例,脱落1例,剔除1例;收集对照组33例,完成观察31例,脱落2例。2.两组关节肿胀数、关节压痛数、VAS评分、HAQ评分较治疗前均显着改善（P<0.01）,试验组关节肿胀数、VAS评分、HAQ评分较对照组低,关节肿胀数较对照组高,差异均无统计学意义（P>0.05）。3.两组血沉、C反应蛋白、类风湿因子较治疗前均下降,血沉、C反应蛋白的差异有统计学意义（P<0.01）,类风湿因子的差异无统计学意义（P>0.05）。试验组血沉、C反应蛋白较对照组低,类风湿因子较对照组高,C反应蛋白的差异有统计学意义（P<0.05）。4.疾病活动度方面,两组的DAS-28、CDAI、SDAI在4周、8周、12周较0周均明显下降（P<0.01）,8周、12周较4周时明显下降（P<0.01）,12周较8周下降,差异无统计学意义（P>0.05）。组间比较,4周时,试验组CDAI较对照组更低,差异有统计学意义（P<0.05）,试验组SDAI较对照组低,DAS28较对照组高,差异无统计学意义（P>0.05）;8、12周时试验组DAS28、CDAI、SDAI较对照组低,差异无统计学意义（P>0.05）。5.两组中医证候积分较治疗前明显下降（P<0.01）,试验组的中医证候积分较对照组更低（P<0.05）。在单项积分方面,在手足不温一项症状上,试验组较对照组更低,且差异具有统计学意义（P<0.05）。6.两组类风湿关节炎患者结局报告（RA-PRO）积分较治疗前明显下降（P<0.01）,在关节发热指标上,试验组较对照组更低,且差异具有统计学意义（P<0.05）,在其他10个单项指标上的差异无统计学意义（P>0.05）。7.在临床总体疗效方面,两组中医证候疗效总有效率均为100%,组间无统计学差异（P<0.05）。试验组 4、8、12 周 ACR20 缓解率分别为 63.3%、73.3%、90%,ACR50 缓解率分别为13.3%、43.3%、63.3%,ACR70缓解率分别为0.0%、13.3%、20.0%。对照组4、8、12 周 ACR20 缓解率分别为 58.1%、74.2%、77.4%,ACR50 缓解率分别为 9.7%、48.4%、54.8%,ACR70缓解率分别为0.0%、9.7%、19.4%。组间差异无统计学意义（P>0.05）。8.安全性方面,试验组出现3例转氨酶轻度升高,2例胃肠道不适;对照组出现2例转氨酶轻度升高,3例胃肠道不适,经对症处理后均恢复正常。9.两组最小成本结果,试验组连续治疗12周直接医疗成本（6389.93±341.61元）低于对照组（7298.99±458.72 元）（P<0.01）。结论:临床研究发现桂芍知母加藤汤联合甲氨蝶呤及枸橼酸托法替布（5mg/天）与甲氨蝶呤联合枸橼酸托法替布（10mg/天）均能有效治疗寒热错杂型类风湿关节炎,均能有效降低疾病活动度,改善患者的临床症状及实验室炎症相关指标,达到较高水平临床缓解率。相比单用西药组,中药组在患者结局报告的改善上更好,直接医疗成本更低。
武肖肖[5]（2021）在《X染色体基因多态性与类风湿关节炎易感性的相关性研究》文中研究指明研究目的类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）是一种以骨侵蚀和骨损伤为主要表现的全身性自身免疫病,其致残性和不可逆性为患者带来了巨大的痛苦。RA患者中大多数是女性,X染色体基因遗传变异可能是其患病率远高于男性的原因。通过全基因组关联性分析（Genomewide association study,GWAS）研究全面分析,寻找X染色体基因与RA遗传易感性相关的单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNPs）,并进一步研究这些位点在RA病程中的作用。研究方法采用病例对照设计,收集中国RA GWAS研究样本,病例来源于三甲医院风湿免疫科,对照来源于健康体检中心,共收集1027名病例和2879名健康对照,病例进行了问卷调查,包括基本信息、患病信息及临床检查结果,收集了对照的年龄、性别信息,数据录入用Epi Data3.1软件。收集研究对象的血标本,提取其DNA,进一步进行基因分型,通过标准化流程进行质控,筛选样本。对于满足纳入标准的基因分型数据,以千人基因组三段数据库的单倍型作为参考,使用SHAPEIT构建单倍型,然后用IMPUTE2进行基因型填补,最后以相加效应模型计算单个遗传变异的比值比（Odds ratio,OR）和95%置信区间,完成GWAS分析。结合中国RA GWAS研究和另外两个亚洲、欧洲人群的RA GWAS研究进行X染色体SNPs与RA易感性相关性meta分析,meta分析采用固定效应模型,用METAL软件进行分析。以P<5.00E-08为显着性阈值,推断SNP是否存在遗传变异,以期发现新的或者验证既往发现的与RA易感性相关的SNPs。提取血浆,用Luminex多因子液相分析技术检测细胞因子。运用线性回归分析进行RA易感性相关的SNPs的风险等位基因量与血浆细胞因子间的关联分析,认为P<0.05为显着性统计学差异。用Grph Pad Prism 7进行作图分析风险SNPs基因型与血浆细胞因子的相关性。根据上述GWAS和meta分析结果,选择3个潜在与RA易感性相关的位点进行中国安徽独立人群验证,分性别进行病例对照组之间显性模型、隐性模型、加性模型x2检验,P<0.05认为有显着性差异。本课题中涉及的x2检验、线性回归分析,基因型与临床、实验室指标的相关分析均用STATA14进行。基因型与细胞因子、临床和实验室指标的关联分析中,以P<0.05为显着性统计学差异。结果中国安徽GWAS分析纳入1027名病例,男性177人,女性850人,纳入2879名健康对照,男性502人,女性2377人。中国和亚洲、欧洲3个GWAS研究的meta分析结果没有发现新的与RA相关的遗传易感位点,均有P>5.00E-08。但中国安徽GWAS分析验证了两个既往在亚洲和欧洲群中有遗传风险的两个位点（rs201408742、rs5987194）与安徽汉族人群遗传易感性有关,均有OR>1且P<0.05。进一步将上述两个SNPs风险等位基因的量与血浆细胞因子水平进行线性回归相分析,SNP位点rs201408742和rs5987194等位基因数量与TNF-α、IL-6、IFN-α、IL-17A血浆水平均没有统计学差异（P>0.05）。与RA特异性抗体相关性分析发现,rs5987194的等位基因G等位基因频率与RA患者抗环瓜氨酸肽抗体（Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies,ACPA）抗体有关（P<0.05）。在中国安徽GWAS分析中发现的3个潜在有关联的SNP（rs151210035、rs9699328、rs9803219）进行独立验证,发现三个位点与安徽汉族人群RA易感性可能不相关。此外,分析了另一种典型的自身免疫病-系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus,SLE）,与其易感性相关的X染色体SNPs是否与RA也相关性,发现rs5987194与RA和SLE的易感性均相关。而另外5个与SLE相关的X染色体SNPs与RA遗传易感性不相关包括[TLR7（rs3853839）、NAA10（rs2071128）、PRPS2（rs7062536）]等。结论除了rs201408742、rs5987194两个SNPs外,中国、亚洲、欧洲三个人群GWAS研究的Meta分析并没有发现新的X染色体SNPs与RA遗传易感性相关。此外,发现SNP位点rs201408742和rs5987194等位基因数量与TNF-α、IL-6、IL-17A、IFN-α血浆水平没有关联,rs5987194的等位基因G等位基因频率可能与RA患者ACPA相关。Rs5987194既与RA的遗传易感性相关,又与SLE的遗传易感性相关,在RA和SLE的病程中可能发挥独特作用。Rs3853839、rs7062536、rs887369、rs5914778、rs13440883这5个与SLE风险相关的X染色体SNPs与RA的遗传易感性不相关。
但懿琳[6]（2021）在《瘦素与类风湿关节炎相关性的分子流行病学研究》文中提出研究目的类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种结缔组织病,以持续性滑膜炎、全身炎症和产生自身抗体为主要特征。瘦素（leptin）是脂肪组织分泌的最主要的脂肪因子之一,在控制能量代谢和调节代谢-免疫系统中发挥重要作用。近年来,大量研究表明瘦素与自身免疫及炎症有关,且有证据显示瘦素可能参与了RA的发生发展进程,但尚未有研究报道中国人群中瘦素基因多态性与RA的关联。本研究拟探究瘦素基因单核苷酸多态性与RA遗传易感性及主要实验室指标间的关联,比较瘦素血浆水平在RA和健康对照间的差异,并采用两样本孟德尔随机化研究探讨遗传预测的循环瘦素表达水平与RA发病风险间的因果关联。研究对象和方法第一部分:研究采用病例对照研究设计,基因分型阶段,纳入595例RA病人和599例健康对照。RA病例招募于中科大附一院和安医大附一院的风湿免疫科,均符合2010年美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟合作修订的RA分类标准。健康对照招募于安医大附一院的健康体检中心。通过多重高温连接酶检测反应技术（improved multiple ligase detection reaction,i MLDR）探讨瘦素基因SNP位点（rs10244329、rs2071045、rs2167270）与RA的遗传易感性以及主要实验室指标的关联。表达水平阶段纳入103名RA病例和95名健康对照,采用酶联免疫吸附实验（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）评估受试对象血浆瘦素水平。第二部分:采用两样本孟德尔随机化研究探讨遗传预测的循环瘦素水平与RA发病风险间的因果关联。本研究中与循环瘦素水平相关的SNPs来源于已发表的样本量为33987的一项全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）,共6个与循环瘦素水平密切相关(P<5*10-6)且相互独立（R2<0.01）的位点被纳入。与RA相关的SNPs来源于另一项GWAS荟萃分析,包含14361例RA病例和43923例健康对照。为保证暴露和结局的样本在遗传特征上具有相似性,我们仅纳入了基于欧洲人群的数据。通过逆方差加权法、MR-Egger回归法、加权模式法以及加权中位数法等两样本孟德尔随机化方法,以比值比（odds ratio,OR）作为评价指标对循环瘦素水平与RA发病风险间的因果关联进行评估。MR-Egger回归的截距项用于评估纳入的SNPs与结局RA风险间存在的水平多效性;留一法用于敏感性分析,余下SNPs的因果效应采用逆方差加权法评估;并采取Cochran’s Q统计量检验被纳入作为工具变量的SNPs间的异质性。研究结果（1）位点rs2167270、rs2071045、rs10244329基因型及等位基因在RA患者和健康对照组间的分布均不存在统计学差异（均有P>0.05）;显性模型和隐性模型在两组间的分布亦无统计学差异（均有P>0.05）。基因多态性与RA患者主要实验室指标的亚组分析结果显示rs10244329、rs2071045、rs2167270基因型频率与等位基因频率在抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide,anti-CCP）阳性和anti-CCP阴性、类风湿因子（rheumatoid factor,RF）阳性和RF阴性的RA患者间无统计学差异（均有P>0.05）。ELISA实验结果表明RA病例与健康对照血浆瘦素水平无统计学差异（P=0.17）,且血浆瘦素水平在anti-CCP阳性和anti-CCP阴性、RF阳性和RF阴性的RA患者间均无统计学差异（均有P>0.05）。（2）两样本孟德尔随机化的结果表明遗传预测的循环瘦素水平与RA发病风险间无因果关联,逆方差加权法（OR=1.506,95%CI=0.857-2.646,P=0.154）,MR-Egger回归（OR=2.360,95%CI=0.180-30.866,P=0.548）,加权中位数法（OR=1.496,95%CI=0.750-2.984,P=0.271）,加权模式法（OR=1.404,95%CI=0.679-2.905,P=0.402）。工具变量与结局间不存在水平多效性（截距=-0.016,SE=0.046,P=0.743）。敏感性分析结果稳定,无对最终因果效应有显着影响的SNP。纳入的SNPs间无显着异质性（Cochran’s Q=1.514,P=0.911）。结论本研究发现瘦素基因rs10244329、rs2071045、rs2167270位点多态性与RA患者遗传易感性及主要实验室指标无关。且遗传预测的循环瘦素水平与RA发病风险间不存在因果关联。
田真[7]（2020）在《艾拉莫德联合来氟米特治疗老年类风湿关节炎的临床疗效评估》文中提出目的:通过比较艾拉莫德联合来氟米特与甲氨蝶呤联合来氟米特及来氟米特单药治疗老年类风湿关节炎（elderly onset rheumatoid arthritis,EORA）的疗效,评估艾拉莫德联合来氟米特治疗EORA的临床效果,并进一步分析其联合用药的安全性。方法:采用随机、单盲的实验方法。选取2017年1月至2019年9月期间在右江民族医学院附属医院血液风湿科门诊及住院治疗的EORA 180例（部分资料来源于自本课题组的前期收集）,均符合欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会（European League Against Rheumatism,EULAR/American College of Rheumatology,ACR）2010 RA的相关诊断标准,按随机数字表,分为3组,分别为A组、B组、C组,每组各60例,其中A组为实验组,采用的治疗方案为艾拉莫德片（先声药业,规格25mg）25mg,每日2次+来氟米特片（苏州长征-欣凯药业,规格10mg）最初3天予负荷量每日50mg,之后维持剂量20mg,每日1次,口服。B组采用的方案为甲氨蝶呤片（上海信宜药业,规格2.5mg）15mg,每周1次+来氟米特片（苏州长征-欣凯药业,规格10mg）最初3天予负荷量每日50mg,之后维持剂量20mg,每日1次,口服。C组采用的治疗方案为单独使用来氟米特片（苏州长征-欣凯药业,规格10mg）最初3天予负荷量每日50mg,之后维持剂量20mg,每日1次,口服。3组治疗疗程均为12个周,实验过程中共有2例病例脱落,其中A组脱落1例,B组脱落1例,C组无脱落,分别记录3组患者治疗前后的红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、C反应蛋白（C reactive protein,CRP）、类风湿因子（rheumatoid factor,RF）、补体C3、补体C4、RA病情活动指数（disease activity Score-28,DAS28）、患者疼痛VAS（visualanaloguescale,VAS）评分、患者总体评估评分（patient global assessment,PGA）、医生总体评估评分（physician global assessment,PHGA）、健康评估问卷（health assessment questionnaire,HAQ）、治疗过程中出现的不良反应及治疗后达到20%缓解（American College of Rheumatology20,ACR20）、50%缓解（American College of Rheumatology 50,ACR50）的百分率,然后将3组治疗方案的疗效及不良反应相比较,并用SPSS进行统计分析。结果:（1）三组患者在性别、年龄、病程、DAS28疾病活动度分级上无统计学差异（P>0.05）。（2）三组患者治疗前的ESR、CRP、RF、C3、C4、DAS28、患者疼痛VAS评分、PGA评分、PHGA评分、HAQ评分进行组间比较,无统计学差异（P>0.05）。三组患者治疗前与治疗后的ESR、CRP、RF、C3、C4、DAS28、患者疼痛VAS评分、PGA评分、PHGA评分、HAQ评分进行各组内比较,其中A组治疗后的ESR、CRP、C3、C4、DAS28、患者疼痛VAS评分、PGA评分、PHGA评分、HAQ评分均具有统计学差异（P<0.05）;B组、C组治疗后的ESR、CRP、C3、DAS28、患者疼痛VAS评分、PGA评分、PHGA评分、HAQ评分有统计学差异（P<0.05）,C4无统计学差异（P>0.05）。（3）三组患者治疗后的ESR、CRP、RF、C3、C4、DAS28、患者疼痛VAS评分、PGA评分、PHGA评分、HAQ评分进行组间比较,C3、C4不存在统计学差异（P>0.05）,ESR、CRP、RF、DAS28、患者疼痛VAS评分、PGA评分、PHGA评分、HAQ评分存在统计学差异（P<0.05）。进一步行多样本的两两比较,其中ESR、CRP、RF、DAS28、患者疼痛VAS评分、PGA评分、PHGA评分、HAQ评分均存在统计学差异（P<0.05）。C组治疗后的ESR、CRP、RF、DAS28、患者疼痛VAS评分、PGA评分、PHGA评分、HAQ评分指标高于A组与B组,对比治疗前的降低程度低于A组、B组,其效果逊于A组、B组;A组治疗后的ESR、CRP、RF、DAS28、患者疼痛VAS评分、PGA评分、PHGA评分、HAQ评分指标均低于B组、C组,在改善ESR、CRP、RF、DAS28、VAS评分、PGA评分、PHGA评分、HAQ评分指标上效果最佳。（4）三组患者治疗后的DAS28疾病活动度分级进行比较,差异有统计学意义（P<0.05）。进一步两两对比,其中A组与B组治疗后的DAS28疾病活动度分级差异无统计学意义（P>0.05）,A组与C组、B组与C组治疗后的DAS28疾病活动度分级差异有统计学意义（P<0.05）,A组与B组在降低疾病活动度分级上优于C组。（5）三组患者治疗后的达到ACR20、ACR50标准的百分率进行组间比较,差异有统计学意义（P<0.05）。进一步行两两对比,A组与B组治疗后达到ACR20、ACR50标准的百分率,差异无统计学意义（P>0.05）,A组与C组、B组与C组治疗后达到ACR20、ACR50标准的百分率,差异有统计学意义（P<0.05）,A组与B组达到ACR20、ACR50标准的百分率高于C组。（6）治疗过程中共出现药物不良反应4例,其中A组出现轻度肝功能损害1例,调整艾拉莫德药物用量后复查肝功能恢复,B组出现胃肠道反应2例,C组出现皮肤皮疹1例,予对症治疗后,症状可缓解,三组在不良反应上比较,差异无统计学意义（P=0.769,x2=0.525）。经治疗后的患者在血象、肾功能、尿常规等指标上未见明显异常。结论:（1）联合用药用药（艾拉莫德+来氟米特、甲氨蝶呤+来氟米特）治疗EORA的临床疗效优于单药（来氟米特）治疗。（2）艾拉莫德联合来氟米特在治疗EORA过程对补体C3、补体C4有改善作用,甲氨蝶呤联合来氟米特、来氟米特只对补体C3有改善作用。（3）艾拉莫德联合来氟米特在治疗EORA时,能有效地改善病情,控制疾病进展,与传统联合方案（甲氨蝶呤+来氟米特）相比,在改善ESR、CRP、RF、DAS28、患者疼痛VAS评分、PGA评分、PHGA评分、HAQ评分指标上效果更佳,在降低DAS28疾病活动度分级、达到ACR20、ACR50标准上与传统联合方案疗效大致相同,为治疗EORA提供了新方案。（4）艾拉莫德联合来氟米特在治疗EORA上有较好的安全性。
庞婷婷[8]（2020）在《凋亡基因PDCD1多态性与中国汉族儿童特发性葡萄膜炎遗传易感性研究》文中认为背景与目的先前的研究表明,异常的T淋巴细胞凋亡与葡萄膜炎的发病机理有关。凋亡途径相关因子[包括细胞程序性死亡蛋白1（programmed cell death 1,PDCD1）,细胞程序性死亡蛋白 1 配体 2（programmed cell death 1 ligand 2,PDCD1LG2）,Fas 细胞表面死亡受体（Fas cell surface death receptor,FAS）和Fas配体（Fas ligand,FASLG）]的遗传变异可能会影响细胞凋亡,进而预测自身免疫性疾病的易感性。尚未在儿童特发性葡萄膜炎（pediatric idiopathic uveitis,PIU）和青少年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis,JIA）相关性葡萄膜炎中对此进行研究,因此这里提出了该研究的主题。实验方法使用iPLEX Gold检验和MassARRAY平台分析了 1238例PIU患者,128例JIA相关性葡萄膜炎患者和1114例健康对照者的上述凋亡相关通路基因的14个单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms,SNP）。128 例 JIA 相关性葡萄膜炎患者作为另一组对照,以探索PIU和JIA相关性葡萄膜炎之间是否具有相似的遗传背景。结果经过Bonferroni矫正后,我们的结果显示,与对照组相比,PIU患者PDCD1/rs6710479 CC 基因型的频率较低（P=7.13×10-4,Pc=3.42×10-3,优势比[OR]=0.466,95%置信区间[95%CI]=0.318-0.685）。与对照组相比,在PIU患者中的PDCD1/rs7421861被观察到具有更高的A等位基因频率（P=1.01×10-4,Pc=4.85×10-3,OR=1.350,95%CI=1.160-1.571）。分层分析显示,带状角膜病与 PDCD1/rs7565639 CT 基因型呈正相关（P=2.18× 10-4,Pc=1.05×10-2,OR=1.879,95%CI=1.340-2.635）,而该参数与 PDCD1/rs7565639 C 等位基因呈负相关（P=7.83×10-4,Pc=3.76×10-2,OR=0.577,95%CI=0.418-0.798）。而在测试的SNP与JIA相关性葡萄膜炎之间未发现任何关联。结论这项研究表明,PDCD1基因中的rs6710479和rs7421861赋予中国汉族人对PIU的易感性。分层分析结果显示,PDCD1/rs7565639与PIU患者的带状角膜病有关。
马鑫[9]（2020）在《CTLA4和PTPN22基因多态性与中国汉族人群巩膜炎遗传易感性研究》文中指出背景与目的巩膜炎是主要累及巩膜基质层的炎症性疾病。根据炎症的发生部位,巩膜炎在临床上分为前巩膜炎、后巩膜炎和全巩膜炎。巩膜炎与多种系统性自身免疫性疾病和血管炎有关。目前对巩膜炎的发病机制尚不清楚,但有学者提出T细胞介导的免疫反应和免疫复合物沉积参与了其发病机制。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA4）是T淋巴细胞的负调控因子,蛋白酪氨酸磷酸酶受体22型（PTPN22）也可作为TCR信号传导的负调控因子。在自身免疫应答中,CTLA4和PTPN22起着重要作用,并且两个基因的多个单核苷酸多态性与多种系统性自身免疫性疾病有关。鉴于CTLA4和PTPN22对免疫应答的重要作用及其与多种系统性自身免疫性疾病遗传易感性的强相关性,我们拟通过本研究以探讨中国汉族人群中CTLA4和PTPN22的13个标签单核苷酸多态性与巩膜炎的相关性。资料与方法我们纳入了 432个巩膜炎患者和710个健康人,抽取其外周血,运用Haploview 选择了 CTLA4 的 4 个标签 SNP（rs733618,rs5742909,rs231775 和rs3087243）和 PTPN22 的 9 个标签 SNP（rs3789604,rs150426536,rs1746853,rs1217403,rs1217406,rs3789609,rs1217414,rs3789612 和 rs2488457）,采用iPLEX-GOLDs质谱分型方法进行基因分型。用χ2检验比较巩膜炎患者和健康对照人群中候选单核苷酸多态性的基因型和等位基因频率差异,并计算优势比（OR）和95%置信区间（CI）,采用Bonferroni方法对多重比较进行校正,并用单倍体型分析进一步确定这两个基因与巩膜炎的关系。结果研究结果显示巩膜炎患者中CTLA4/rs3987243位点G等位基因频率和GG基因型频率明显高于健康对照组,差异具有统计学意义。（Pc=0.02,OR=1.475;Pc=0.04,OR=1.546）。在PTPN22 9个标签SNP中未发现等位基因及基因型频率在巩膜炎组与健康对照组之间差异具有统计学意义。单倍体型分析表明CTLA4 的单倍体型 CTLA4-TCAA（SNP的顺序:rs733618,rs5742909,rs231775,rs3087243）在巩膜炎组与健康对照组相比频率较低,差异具有统计学意义（Pc=4.26 × 10-3,OR=0.618）,并且 PTPN22 的单倍体型 PTPN22-TTATACGCG（SNPs的顺序:rs3789604,rs150426536,rs1746853,rs1217403,rs1217406,rs3789609,rs1217414,rs3789612,rs2488457）在巩膜炎组与健康对照组相比频率升高,差异具有统计学意义。（Pc=2.83 × 10-4,OR=1.457）。结论本研究结果提示了 CTLA4和PTPN22基因单核苷酸多态性与中国汉族巩膜炎人群遗传易感性相关。
沈长兵[10]（2020）在《基于银屑病组学数据的DNA甲基化年龄分析、多效性位点与共同发病通路探索及孟德尔随机化研究》文中认为研究背景:银屑病（Psoriasis,PsO）是一种常见的慢性、炎症性、复发性皮肤疾病,其发病机制尚不完全明确。表观遗传学研究表明DNA甲基化（DNA methylation,DNAm）与PsO存在关联性,DNAm调控PsO易感基因的表达水平,进而影响人群患PsO的风险。流行病学研究表明,PsO与多种自身免疫性疾病并存,并与心血管疾病（Cardiovascular diseases,CVD）及心血管危险因素强关联,可能存在相互影响关系。近十多年来,全基因组关联研究（Genome-wide association study,GWAS）在众多疾病和性状中被广泛利用并积累了大量的数据,对GWAS数据进行插补计算（Imputation）,可获得遗传位点覆盖面更大的基因组学数据,同时许多新的统计学方法被开发,使得后续数据分析和深入挖掘成为可能。研究目的:探索PsO是否对PsO患者皮损组织DNAm年龄产生影响。探寻PsO和五种自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus,SLE）、类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）、多发性硬化症（Multiple sclerosis,MS）、克罗恩病（Crohn’s disease,CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC））之间的遗传多效性位点和可能存在的共同发病通路。探索四种CVD（冠心病（Coronary heart disease,CHD）、卒中（Stroke）、心力衰竭（Heart failure）、心房颤动（Atrial fibrillation））和六种心血管风险因素（高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol,HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol,LDL）、总胆固醇（Total cholesterol,TC）、甘油三酯（Triglyceride,TG）、舒张压（Diastolic blood pressure,DBP）和收缩压（Systolic blood pressure,SBP））的强遗传关联变异与 PsO发病风险之间是否存在因果关系。数据来源和研究方法:中国汉族人群PsO DNAm数据（包含1 14份PsO患者皮损组织（Psoriastic lesional skin tissue,PP）、4 1 份 PsO 患者非皮损皮肤组织（Psoriastic non-lesional skin tissue,PN）和 62 份健康对照正常皮肤组织（Normal skin tissue,NN））、中国汉族人群PsO和SLEGWASs Imputation数据来源于安徽医科大学皮肤病研究所前期开展的研究。欧洲人群PsO GWAS Imputation数据来源于美国密歇根大学James T Elder教授课题组,欧洲人群SLE GWAS Imputation数据来源于英国伦敦国王学院Timothy JVyse教授课题组,MS GWAS Imputation数据来源于国际多发性硬化症遗传学联盟（IMSGC）,CD和UC GWASs Imputation数据来源于国际炎症性肠病遗传学联盟（IIBDGC）。欧洲人群五种自身免疫性疾病（SLE、RA、MS、CD和UC）的UK Biobank（UKBB）GWASs数据来源于哈佛-麻省理工Broad研究所 Benjamin Neale 实验室（http://www.nealelab.is/uk-biobank）。工具变量（Instrumental variables,IVs）数据从公开发表的文献中依据入选标准提取获得。使用多组织甲基化计时模型（Multiple-tissue methylation clock model）、经验加权线性组合检验统计量（Empirical weighted linear combination test statistics,eLC）、用于注释、可视化和集成发现的数据库（The Database for Annotation,Visualization and Integrated Discovery,DAVID）、基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis,GSEA）、孟德尔随机化分析（Mendelian Randomization Analysis,MRA）和稳健调整轮廓评分（Robust Adjusted Profile Score,RAPS）等分析方法进行数据分析。结果:（一）DNAm年龄分析结果:本研究证实了多组织甲基化计时模型在中国汉族人群皮肤组织中的良好适用性。对于PN和NN,计算的DNAm年龄与年代年龄呈显着正相关（Spearman’s p≥0.86,P<2.2E-16）,年龄加速残差接近于0（P>0.15）。对于PP,DNAm年龄与年代年龄之间同样存在很强的相关性（Spearman’s p=0.78,P<2.2E-16）,并且DNAm年龄加速残差与NN或PN皮肤组织接近（P>0.3）。此外,PP的DNAm年龄加速残差与PASI评分及相关特征（年龄、性别、体质指数（Body mass index,BMI）和吸烟状态）均无相关性。研究还发现,在NN、PN和PP中分别存在100个、588个和8032个与DNAm年龄相关的CpG位点（错误发现率（False discovery rate,FDR）<0.05）。这些与DNAm年龄相关的CpG位点存在重叠性,并且在3组（NN、PN和PP）之间以及与外部数据集具有一致的关联系数。值得关注的是,PP中的39个DNAm年龄相关的CpGs和2个时钟CpGs也在PsO中存在甲基化差异。PP与PN及PP与NN之间进行比较,分别确定301和881个PsO依赖的DNAm年龄相关的CpGs（P<0.01）,然而这些位点均没有达到FDR<0.05的显着阈值。（二）PsO与五种自身免疫性疾病多效性位点和共同发病通路探索结果:在欧洲人群中,LD-Hub计算结果显示PsO主要与自身免疫性疾病、代谢性疾病、人体基本特征等存在显着遗传相关性。初筛阶段分析结果显示,PsO与五种自身免疫性疾病共同显着位点/基因组学区域/独立位点数量分别为:SLE（1244/14/35）、RA（11535/16/114）、MS（10426/23/102）、CD（1175/22/73）和UC（97/1/11）。利用UKBB数据进一步验证,五种自身免疫性疾病被验证的独立位点数分别为:SLE（8）、RA（16）、MS（11）、CD（12）和 UC（7）。同时,对中国汉族人群PsO和SLE的GWASs Imputation数据进行双变量GWAS分析发现,MHC区域外仅SNP rs1887428（9号染色体,附近基因为JAK2,P dLC=中国医学科学院北京协和医学院博士学位论文 中文摘要6.20E-09）具有统计学显着性,其他显着位点均为MHC区域位点且均来源于之前GWASs未显着的位点。利用DAVID和GSEA基于初筛阶段显着性潜在多效性位点进行通路分析,发现PsO与四种自身免疫性疾病（SLE、RA、MS和CD）可能共同存在的发病通路,主要涉及自身免疫、感染性疾病、炎症性疾病相关通路及其他通路,且存在一定的重叠性。（三）PsO与心血管疾病和危险因素MRA结果:经过相应的入选标准筛选和一致性检验,分别纳入CHD、Stroke、HF、AF、HDL、LDL、TC、TG、DBP 和 SBP 的 29、26、10、131、83、63、75、50、121 和 105个SNPs作为IVs进行两样本孟德尔随机化（Two-Sample Mendelian Randomization,TSMR）分析。水平多效性检验显示Stroke相关的遗传变异具有水平多效性。TSMR分析结果表明,遗传预测的CHD与PsO发病风险存在显着性统计学意义（OR=1.20,95%CI:1.06-1.45,P=3.05E-03）,SBP与PsO发病风险存在提示性统计学意义（OR=1.51,95%CI:1.08-2.11,P=1.53E-02）,其他暴露变量与PsO发病之间均无显着的遗传因果关系。对于Stroke,MR-PRESSO分析结果显示Stroke与PsO发病风险之间也不存在显着遗传因果关系。RAPS分析结果显示CHD（OR=1.21,95%CI:1.06-1.37,P=3.44E-03）和 HF（OR=1.72,95%CI:1.22-2.43,P=2.08E-03）与PsO发病风险具有统计学意义,SBP与PsO发病风险存在提示性统计学意义（OR=1.53,95%CI:1.09-2.14,P=1.30E-02）。CHD、HF 和 SBP 的 IVs 均无显着异质性,留一法分析显示出CHD、HF和SBP对PsO具有持续显着因果影响,支持了TSMR和RAPS分析结果的稳健性。结论:本研究表明多组织甲基化计时模型在中国汉族人群皮肤组织中适用性良好。在PN和PP中未观察到DNAm年龄的显着变化,且相关特征和DNAm年龄加速残差之间缺乏关联性。因此,由PsO引起的角质形成细胞增殖和DNAm改变可能不影响PsO皮肤组织的生物学年龄。发现PsO与自身免疫性疾病之间存在一些多效性位点和可能共同涉及的发病通路,研究结果可以部分解释PsO与自身免疫性疾病的并存现象,有助于更好地理解PsO及自身免疫性疾病的遗传学发病机理。采用MR方法发现CHD和HF与PsO风险具有显着因果关系,SBP与PsO发病风险具有提示性因果关系,这些发现将有助于更好地理解PsO和CVD及心血管危险因素之间的遗传学关联,进一步对PsO患者共存疾病进行合理的治疗和管理。
二、类风湿关节炎遗传易感性研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、类风湿关节炎遗传易感性研究进展（论文提纲范文）
（1）桂母湿痹消颗粒治疗活动期寒热错杂型类风湿关节炎的临床研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 常用缩略词中英文对照 |
| 前言 |
| 1 研究目的 |
| 2 临床资料 |
| 3 研究方法 |
| 4 课题研究所需的主要仪器设备和试剂 |
| 5 结果 |
| 5.1 两组患者一般情况比较 |
| 5.2 疾病疗效比较 |
| 5.3 中医证候疗效比较 |
| 5.4 中医证候积分比较 |
| 5.5 关节疼痛VAS评分比较 |
| 5.6 ESR、CRP、RF比较 |
| 5.7 IL-17 比较 |
| 5.8 两组安全性比较 |
| 6 讨论 |
| 6.1 中医对类风湿关节炎的认识 |
| 6.2 现代医学对类风湿关节炎的认识 |
| 6.3 桂母湿痹消颗粒的组方思路 |
| 7 疗效分析 |
| 8 结论 |
| 9 不足之处 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 类风湿关节炎的中西医治疗进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（2）LncRNA-GAS5基因多态性与系统性红斑狼疮的相关性及分子免疫机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英汉缩略词对照表 |
| 第一部分 LncRNA-GAS5基因多态性与系统性红斑狼疮的相关性研究 |
| 前言 |
| 1 实验材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 样本的采集和处理 |
| 1.1.3 SNP位点选择 |
| 1.1.4 实验主要仪器 |
| 1.1.5 实验主要试剂及耗材 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 基因组DNA提取 |
| 1.2.2 基因组DNA浓度和纯度测定 |
| 1.2.3 LncRNA-GAS5基因分型检测 |
| 1.2.4 统计学分析 |
| 2.结果 |
| 2.1 Hardy-Weinberg平衡检验 |
| 2.2 SLE组和对照组的临床基本资料 |
| 2.3 LncRNA-GAS5基因5个SNPs位点基因分型检测结果 |
| 2.4 LncRNA-GAS5基因SNPs位点多态性与SLE的遗传易感性分析 |
| D多态性与SLE的遗传易感性分析'>2.4.1 LncRNA-GAS5基因rs145204276 I>D多态性与SLE的遗传易感性分析 |
| A多态性与SLE的遗传易感性分析'>2.4.2 LncRNA-GAS5基因rs2235095 G>A多态性与SLE的遗传易感性分析 |
| A多态性与SLE的遗传易感性分析'>2.4.3 LncRNA-GAS5基因rs1951625 G>A多态性与SLE的遗传易感性分析 |
| T多态性与SLE的遗传易感性分析'>2.4.4 LncRNA-GAS5基因rs2067079 C>T多态性与SLE的遗传易感性分析 |
| A多态性与SLE的遗传易感性分析'>2.4.5 LncRNA-GAS5基因rs6790 G>A多态性与SLE的遗传易感性分析 |
| 2.5 LncRNA-GAS5基因rs145204276 的基因型和等位基因频率与SLE患者的临床特征之间的关联分析 |
| 2.6 LncRNA-GAS5基因5个SNPs位点间连锁不平衡及单倍型分析 |
| 3 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 LncRNA-GAS5基因在系统性红斑狼疮发病中的分子免疫机制 |
| 前言 |
| 1 实验材料与方法 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.2.1 实时荧光定量PCR实验 |
| 1.2.2 靶基因预测 |
| 1.2.3 质粒载体的构建 |
| 1.2.4 质粒抽提 |
| 1.2.5 双荧光素酶报告实验 |
| 1.2.6 构建LncRNA-GAS5(NR_002578)和PTPN3(NM_002829)过表达慢病毒载体 |
| 1.2.7 构建LncRNA-GAS5shRNA慢病毒载体 |
| 1.2.8 慢病毒包装和质量检测 |
| 1.2.9 慢病毒感染THP-1细胞 |
| 1.2.10 qRT-PCR实验 |
| 1.2.11 Western Blot实验 |
| 1.2.12 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 LncRNA-GAS5基因在SLE患者和健康对照者中的表达水平 |
| 2.2 过表达载体构建结果 |
| 2.3 双荧光素酶实验结果 |
| 2.4 慢病毒载体构建结果 |
| 2.5 下调或过表达LncRNA-GAS5和PTPN3的效率验证结果 |
| 2.6 LncRNA-GAS5对THP-1细胞的活化调控 |
| 2.7 LncRNA-GAS5/miR-221-3P/PTPN3轴对THP-1细胞的活化调控 |
| 3 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 长链非编码RNA与自身免疫性疾病关系的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文及获得的科研成果 |
（3）类风湿关节炎患者甲状腺功能指标的观察与研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略词 |
| 第1章 前言 |
| 1.1 遗传因素 |
| 1.2 环境因素 |
| 第2章 研究对象和方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 入选标准 |
| 2.3 排除标准 |
| 2.4 诊断标准 |
| 2.5 分组标准及观察指标 |
| 2.6 特殊计算公式 |
| 2.7 检测仪器 |
| 2.8 统计学处理 |
| 第3章 结果 |
| 3.1 RA合并甲状腺功能异常的检出率 |
| 3.2 各组间实验室检查结果比较 |
| 3.3 各组间一般资料及临床表现比较 |
| 3.4 实验室指标与甲状腺功能指标的相关性分析 |
| 3.5 RA合并甲状腺功能异常的危险因素分析 |
| 第4章 讨论 |
| 4.1 RA合并甲状腺功能异常 |
| 4.2 RA与甲状腺抗体 |
| 4.3 探讨RA合并甲状腺功能异常患者血常规、血脂水平 |
| 4.4 探讨RA合并甲状腺功能异常患者免疫相关指标、RF水平 |
| 4.5 探讨CRP对RA患者甲状腺功能指标的影响 |
| 4.6 本研究局限性 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 综述 类风湿性关节炎合并甲状腺疾病的研究进展 |
| 参考文献 |
| 作者简介 |
（4）桂芍知母加藤汤联合枸橼酸托法替布治疗寒热错杂型类风湿关节炎的临床观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 理论研究 |
| 1. 类风湿关节炎现代医学研究进展 |
| 1.1 发病机制 |
| 1.2 临床表现 |
| 1.3 治疗现状 |
| 2. 类风湿关节炎的中医认识 |
| 2.1 病因病机 |
| 2.2 寒热错杂证分布和中医辨证论治 |
| 2.3 中西医结合治疗 |
| 2.4 中医外治法 |
| 3. 桂枝芍药知母汤和雷公藤治疗类风湿关节炎临床研究 |
| 4. 小结 |
| 第二部分 临床研究 |
| 1. 研究内容 |
| 2. 研究对象 |
| 2.1 病例来源 |
| 2.2 诊断标准 |
| 2.3 病例选择标准 |
| 3. 研究方法 |
| 3.1 一般资料提取 |
| 3.2 治疗方法选择 |
| 4. 观察指标 |
| 4.1 临床特点及实验室指标 |
| 4.2 类风湿关节炎患者报告结局(RA-PRO) |
| 4.3 疾病疗效评定标准 |
| 5. 统计方法 |
| 第三部分 研究结果 |
| 1. 一般资料 |
| 2. 治疗前各临床指标比较 |
| 3. 治疗后各临床指标比较 |
| 3.1 主要临床症状比较 |
| 3.2 实验室指标比较 |
| 3.3 疾病活动度比较 |
| 3.4 中医证候积分比较 |
| 4. 治疗后RA-PRO积分比较 |
| 5. 治疗后总体临床疗效比较 |
| 5.1 中医证候疗效 |
| 5.2 ACR20/50/70 |
| 6. 安全性评价 |
| 7. 药物经济分析 |
| 第四部分 讨论 |
| 1. 立题依据 |
| 1.1 试验组选择依据 |
| 1.2 对照组选择依据 |
| 2. 桂芍知母加藤汤方解及单味药分析 |
| 1.1 桂芍知母加藤汤组方依据 |
| 1.2 桂芍知母加藤汤方解 |
| 1.3 桂芍知母加藤汤单味药分析 |
| 3. RA-PRO积分评价方法的选择 |
| 4. 临床研究结果及分析 |
| 4.1 临床观察结果 |
| 4.2 桂芍知母加藤汤的临床疗效 |
| 4.3 安全性评价 |
| 4.4 最小成本分析结果 |
| 5. 创新点、不足与展望 |
| 5.1 创新点 |
| 5.2 不足点 |
| 5.3 展望 |
| 6. 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 病例研究 |
| 攻读硕士期间取得的学术成果 |
| 致谢 |
（5）X染色体基因多态性与类风湿关节炎易感性的相关性研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 Abbreviation |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 1.引言 |
| 2.材料与方法 |
| 2.1 研究设计 |
| 2.2 研究对象 |
| 2.3 资料与血标本收集 |
| 2.4 基因分型 |
| 2.5 细胞因子检测 |
| 2.6 统计学分析 |
| 2.7 质量控制 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 X染色体遗传因素与类风湿关节炎发生关系的研究进展 |
| 参考文献 |
（6）瘦素与类风湿关节炎相关性的分子流行病学研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 1.引言 |
| 2.材料与方法 |
| 3.结果 |
| 4.讨论 |
| 5.结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 瘦素在自身免疫性疾病中的作用研究进展 |
| 参考文献 |
（7）艾拉莫德联合来氟米特治疗老年类风湿关节炎的临床疗效评估（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英汉缩略词对照表 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 诊断标准 |
| 1.2 病例选择 |
| 1.3 临床资料 |
| 1.4 治疗方案 |
| 1.5 实验方法 |
| 1.6 药物安全评估 |
| 1.7 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 病例完成情况 |
| 2.2 三组患者基本资料分析 |
| 2.3 三组患者治疗前后 ESR 指标的分析 |
| 2.4 三组患者治疗前后CRP指标的分析 |
| 2.5 三组患者治疗前后RF指标的分析 |
| 2.6 三组患者治疗前后补体C3指标的分析 |
| 2.7 三组患者治疗前后补体C4指标的分析 |
| 2.8 三组患者治疗前后DAS28水平的分析 |
| 2.9 三组患者治疗前后患者疼痛VAS评分分析 |
| 2.10 三组患者治疗前后PGA评分分析 |
| 2.11 三组患者治疗前后PHGA评分分析 |
| 2.12 三组患者治疗前后HAQ评分分析 |
| 2.13 三组患者治疗后的DAS28疾病活动度分级 |
| 2.14 三组患者治疗后达到ACR20、ACR50标准百分率的分析 |
| 2.15 三组治疗方案不良反应分析 |
| 3 讨论 |
| 4 不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 类风湿关节炎的治疗进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文及获得的科研成果 |
（8）凋亡基因PDCD1多态性与中国汉族儿童特发性葡萄膜炎遗传易感性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 引言 |
| 第一部分: 凋亡基因PDCD1,PDCD1LG2,FAS和FASLG多态性与中国汉族儿童特发性葡萄膜炎遗传易感性研究 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第二部分: 凋亡基因PDCD1,PDCD1LG2,FAS和FASLG的基因多态性与中国汉族JIA相关性葡萄膜炎遗传易感性研究 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述 PDCD1及其配体、FAS及其配体在免疫相关性疾病中的作用 |
| 参考文献 |
| 个人简历、在学期间发表的学术论文与研究 |
| 致谢 |
（9）CTLA4和PTPN22基因多态性与中国汉族人群巩膜炎遗传易感性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 引言 |
| 第一部分: CTLA4基因多态性与中国汉族人群巩膜炎遗传易感性研究 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 结论 |
| 第二部分: PTPN22基因多态性与中国汉族人群巩膜炎遗传易感性研究 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 结论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 综述 CTLA4免疫学作用及临床应用进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历、在学期间发表的学术论文与研究 |
| 致谢 |
（10）基于银屑病组学数据的DNA甲基化年龄分析、多效性位点与共同发病通路探索及孟德尔随机化研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一部分: 中国汉族人群正常皮肤组织和银屑病皮损组织DNA甲基化年龄研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 研究样本和数据集描述 |
| 2.2 DNAm年龄的计算 |
| 2.3 PsO依赖的DNAm年龄相关的CpG位点鉴定 |
| 2.4 统计分析工具和方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 正常皮肤组织的DNAm年龄 |
| 3.2 PsO皮损组织的DNAm年龄 |
| 3.3 相关特征和DNAm年龄加速残差相关性分析 |
| 3.4 与皮肤组织DNAm年龄相关的CpGs |
| 3.5 外部数据评估结果一致性 |
| 3.6 差异性甲基化CpGs与DNAm年龄相关CpGs比较分析 |
| 3.7 PsO依赖的DNAm年龄相关的CpGs |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分: 银屑病与五种自身免疫性疾病多效性位点和共同发病通路研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 数据集来源 |
| 2.2 统计学方法 |
| 2.2.1 连锁不平衡评分回归分析 |
| 2.2.2 LD-Hub |
| 2.2.3 多表型GWAS遗传多效性分析 |
| 2.3 注释工具和软件 |
| 2.4 基因集富集和通路分析 |
| 2.5 FUMA GWAS |
| 3 结果 |
| 3.1 PsO与其他疾病/特征之间的遗传相关性 |
| 3.2 初筛阶段数据分析结果 |
| 3.3 初筛阶段显着独立位点验证分析 |
| 3.4 中国汉族人群PsO与SLE潜在多效性位点探索 |
| 3.5 PsO与四种自身免疫性疾病共同发病通路分析 |
| 3.6 基因集富集分析 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 附表 |
| 第三部分: 银屑病与心血管疾病/风险因素因果关系:孟德尔随机化研究 |
| 1 引言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 数据来源及概要 |
| 2.2 IVs选择条件和要求 |
| 2.3 孟德尔随机多效性残差总和和离群值检验 |
| 2.4 两样本孟德尔随机化分析 |
| 2.5 稳健调整轮廓评分 |
| 2.6 敏感性分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 IVs的选择和评估 |
| 3.2 一致性分析 |
| 3.3 IVs水平多效性评估 |
| 3.4 两样本孟德尔随机化分析 |
| 3.5 稳健调整轮廓评分 |
| 3.6 MR敏感性分析 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 附表 |
| 文献综述: 银屑病与伴随疾病: 从流行病学到遗传学 |
| 1 相关术语 |
| 2 PsO与伴随疾病的流行病学特征 |
| 3 PsO与伴随疾病的遗传学研究进展 |
| 3.1 共同或差异性易感基因 |
| 3.2 共同或差异性遗传学发病通路 |
| 4 展望 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
四、类风湿关节炎遗传易感性研究进展（论文参考文献）
- [1]桂母湿痹消颗粒治疗活动期寒热错杂型类风湿关节炎的临床研究[D]. 马艳. 山西中医药大学, 2021(09)
- [2]LncRNA-GAS5基因多态性与系统性红斑狼疮的相关性及分子免疫机制研究[D]. 刘纯宏. 右江民族医学院, 2021
- [3]类风湿关节炎患者甲状腺功能指标的观察与研究[D]. 曹莉. 青海大学, 2021(01)
- [4]桂芍知母加藤汤联合枸橼酸托法替布治疗寒热错杂型类风湿关节炎的临床观察[D]. 王子杨. 南京中医药大学, 2021(01)
- [5]X染色体基因多态性与类风湿关节炎易感性的相关性研究[D]. 武肖肖. 安徽医科大学, 2021(01)
- [6]瘦素与类风湿关节炎相关性的分子流行病学研究[D]. 但懿琳. 安徽医科大学, 2021(01)
- [7]艾拉莫德联合来氟米特治疗老年类风湿关节炎的临床疗效评估[D]. 田真. 右江民族医学院, 2020(04)
- [8]凋亡基因PDCD1多态性与中国汉族儿童特发性葡萄膜炎遗传易感性研究[D]. 庞婷婷. 郑州大学, 2020(02)
- [9]CTLA4和PTPN22基因多态性与中国汉族人群巩膜炎遗传易感性研究[D]. 马鑫. 郑州大学, 2020(02)
- [10]基于银屑病组学数据的DNA甲基化年龄分析、多效性位点与共同发病通路探索及孟德尔随机化研究[D]. 沈长兵. 北京协和医学院, 2020(05)